Intrathekale baclofen (itb)-therapie der schweren spastik bei multipler sklerose. Übersicht und praktische empfehlungen

Intrathekale Baclofen (ITB)-Therapie der schwerenSpastik bei Multipler SkleroseÜbersicht und praktische Empfehlungen1n Expertengruppe ITB-Therapie: S. Beer (Rehabilitationszentrum Valens, Valens); K. Beer (Spezialarztpraxis,Wil); R. Binggeli (Inselspital, Bern); J. Blanco (Humaine Clinica, Sementina); M. Chofflon (HUG, Genf); P.-A. Despland (CHUV, Lausanne); M. Hasdemir (Lindenhofspital, Bern); A. Kaelin-Lang (Inselspital, Bern);W. Kaiser (Dr. Schlegel AG, Steinhausen); L. Kappos (Universitätsspital, Basel); C. Kätterer (Reha, Basel);B. Schurch (Universitätsklinik Balgrist, Zürich); E. Taub (Klinik im Park, Zürich); C. Vaney (CliniqueBernoise, Montana); H. Walser (Klinik Hirslanden, Zürich) perhaps, among other reasons, because manyneurologists are unfamiliar with intrathecal baclo- Beer S, Beer K, Binggeli R, Blanco J, Chofflon M, fen therapy and generally wary of invasive treat- Despland P-A, Hasdemir M, Kaelin-Lang A, Kai- ments. In this paper, we discuss the current state of ser W, Kappos L, Kätterer C, Schurch B, Taub E, knowledge about intrathecal baclofen and some Vaney C, Walser H. [Intrathecal Baclofen (ITB) of its practical aspects, and give recommendations therapy of severe spasticity in multiple sclerosis. for its use established by a consensus of a multi- An overview and practical recommendations for disciplinary team of experts, based on our practical therapy.] Schweiz Arch Neurol Psychiatr 2005; experience and further information from the liter- ature (Medline search). In summary, in MS patientswith severe spasticity intrathecal baclofen therapy Spasticity is one of the most common manifesta- effectively reduces spasticity, spasms and pain, and tions of multiple sclerosis (MS). Although mild improves motor function and quality of life. It also spasticity may confer some functional benefit, often reduces the need for nursing care, lowering severe spasticity requires treatment as it impairs the cost of treatment. The first important step in function, limits participation in everyday activities intrathecal baclofen therapy is appropriate patient and worsens quality of life. There is good evidence selection with a positive response to a trial intra- for the clinical usefulness of some oral antispastic thecal injection. The next steps are ITB pump im- drugs in multiple sclerosis (baclofen, tizanidine, plantation by an experienced surgical team and, diazepam), less clear evidence for others (dan- most importantly, meticulous long-term care by trolene, gabapentin). Many of these drugs are only physicians with ITB experience. These steps are moderately effective and their usefulness is limited all essential for a high responder rate, as well as by systemic adverse effects. Botulinum toxin is an the early detection and prompt treatment of com- alternative option, but only for focal spasticity plications. The total dose and dose scheduling of (most commonly affecting the hip adductors in intrathecal baclofen are individually tailored to the MS patients). Its use in more than a few muscle characteristics of the patient’s spasticity, respon- groups is contraindicated by limitations on total siveness to intrathecal baclofen and drug tolera- dose. Intrathecal baclofen (ITB) therapy is a use- tion. In the long run, up to 45% of patients have ful treatment option in MS patients with gener- complications of some type, but serious complica- alised spastic para- or quadriparesis responding tions are very rare. Catheter dislocation or dis- inadequately to oral antispastic drugs. Although connection, or, less commonly, pump dysfunction severe spasticity in multiple sclerosis is common (empty pump or empty battery), can cause an acute, and intrathecal baclofen has been shown to be potentially life-threatening baclofen withdrawal an effective treatment, it is rarely used at present, syndrome, with acutely increased spasticity, rhab- 1 Diese Empfehlungen stimmen mit den Richtlinien des «National Institute for Clinical Excellence» (NICE) über- ein [41]. Diese Arbeit wurde unterstützt durch einen «unrestricted educational grant» der Medtronic (Schweiz) AG, die auf den Inhalt des Artikels keinen Einfluss hatte.
S C H W E I Z E R A R C H I V F Ü R N E U R O L O G I E U N D P S Y C H I A T R I E domyolysis and hyperthermia. Baclofen overdose, schneller und zuverlässiger. Die Verabreichung von on the other hand, generally results from errors in Baclofen ist durch das programmierbare Pumpen- drug concentration or dosage, usually soon after system gut steuerbar und kann einfach an die indi- the pump is refilled. It presents with muscular viduellen Patientenbedürfnisse angepasst werden.
hypotonia, drowsiness (perhaps somnolence or Systemische Nebenwirkungen treten weniger häu- coma) and epileptic fits. All patients with baclofen fig auf [7, 8]. Durch die Plazierung der Katheter- withdrawal syndrome or serious baclofen overdose spitze im unteren thorakalen Subarachnoidalraum should immediately be taken to an intensive care kann die bei oraler Antispastika-Therapie häufig unit for monitoring and treatment. In general, how- zu beobachtende Schwächung der Muskulatur des ever, intrathecal baclofen therapy is well tolerated Rumpfes und der oberen Extremitäten in der Regel and patient satisfaction is high. Lastly, it should be vermieden werden. Die ITB-Therapie – erstmals noted that antispastic treatment with intrathecal 1984 beschrieben [9] – findet heute ausser bei Mul- baclofen is just one component of the comprehen- tipler Sklerose bei zahlreichen anderen Indikatio- nen Anwendung, so z.B. bei Rückenmarkverlet- Keywords: intrathecal baclofen therapy (ITB); zungen, zerebraler Kinderlähmung, traumatischen multiple sclerosis; spasticity; systemic antispastic Hirnverletzungen, Hirnschlag, Dystonie und Stiff- man-Syndrom [10]. Weltweit wurden in den letz-ten 20 Jahren über 50 000 intrathekale Pumpenimplantiert (Mitteilung der Herstellerfirma Med- Obwohl mit den oralen Antispastika, Botuli- In der Schweiz sind schätzungsweise mehr als 8000 numtoxin und der ITB-Therapie ein breites thera- Patienten von Multipler Sklerose betroffen [1, 2].
peutisches Armamentarium zur Verfügung steht, Davon dürften 40–60% an spastischen Symptomen werden diese bei MS-Patienten trotz der Häufig- leiden [3]. In einer Untersuchung der britischen keit schwerer Spastik oft inadäquat eingesetzt MS-Gesellschaft war Spastik (Muskelsteife und/ und insbesondere invasive Therapieoptionen we- oder Verkrampfungen) mit 74% häufiger als Mus- nig genutzt. Ein Grund dürfte die mangelnde kelschwäche (69%) [4]. Spastik ist eine der Haupt- Bekanntheit bei Ärzten und Betroffenen sein.
ursachen für Invalidität bei Multipler Sklerose [3, Weiter bestehen bei MS-Patienten oft grundsätz- 5]. Neben der Einschränkung der Lebensqualität liche Bedenken gegenüber invasiven Therapien.
für den Patienten (Schmerzen, Mobilität, Hygiene, Schliesslich kann es auch eine Rolle spielen, dass Schlaf, Dekubitus) resultiert Spastik in erschwer- viele MS-Patienten nie einen auf Multiple Sklerose ten Pflegebedingungen und damit erhöhten Pfle- beziehungsweise Spastik spezialisierten Arzt kon- gekosten. Eine leichte Spastik, vor allem in frühen sultieren. Anderson et al. untersuchten die Kran- Stadien der Multiplen Sklerose, kann dem Patien- kengeschichten von 174 Patienten mit Multipler ten helfen. Sie gewährleistet posturale Stabilität Sklerose. Dabei zeigte sich, dass 41% der Patien- und reduziert ataktische Bewegungsstörungen.
ten nie einen Neurologen und 56% nie einen Re- Ausgeprägte Spastik bedarf einer therapeuti- habilitationsspezialisten aufsuchten. Ebenso wur- schen Intervention. Neben der Korrektur oder Be- den 32% der MS-Patienten mit Spastik nicht von handlung von Spastik auslösenden Faktoren und einem Spastik-Spezialisten betreut [11]. In einer physiotherapeutischen Massnahmen werden orale anderen Studie zeigten Barnes et al., dass bei mehr Antispastika in Mono- oder Kombinationstherapie als 50% der MS-Patienten mit spastischen Syndro- eingesetzt [3]. Bei Versagen der oralen Therapie men die medikamentöse Therapie ungenügend und (ungenügendes Ansprechen oder Unverträglich- eine Therapie- oder Dosisanpassung notwendig keit) stehen Botulinumtoxin (Botox®, Dysport®) und intrathekales Baclofen (ITB; Lioresal®) zur Ziel dieser Arbeit ist es, den aktuellen Wissens- stand zur ITB-Therapie bei der Behandlung schwe- Unter ITB-Therapie versteht man die konti- rer Spastik bei MS-Patienten aufzuarbeiten, ihren nuierliche, intrathekale Applikation von Baclofen Stellenwert in einem umfassenden Behandlungs- durch eine subkutan implantierte Pumpe mit Ka- konzept spastischer Symptome bei Multipler Skle- theter. Baclofen wirkt durch Bindung an GABAB- rose zu definieren und praktische Empfehlungen Rezeptoren, hemmt die mono- und polysynap- zur Indikationsstellung und Anwendung von ITB tische Reflexübertragung im Rückenmark und re- duziert so wirksam die Spastik [6]. Da das Baclofendirekt in den Liquor cerebrospinalis injiziert wird,wirkt es – im Vergleich zur oralen Applikation – S C H W E I Z E R A R C H I V F Ü R N E U R O L O G I E U N D P S Y C H I A T R I E berücksichtigter Arbeiten 65, woraus schliesslich37 Publikationen als Referenzen gewählt wurden.
Grundlage für Literaturübersicht und Entwick- Übersichtsartikel erwiesen sich als nützlich, lung von Therapieempfehlungen bildete eine Med- um den Stellenwert der ITB-Therapie in den aktu- line-Literaturrecherche (Suchbegriffe «spasticity», ellen Therapiestrategien zu erfassen. Aus klini- «multiple sclerosis», «MS» und «intrathecal», «bac- schen Studien konnten Angaben über die Indika- lofen», «spasticity»). Nach einer ersten Durchsicht tion, Methodik und Behandlung der ITB-Therapie wurden alle Arbeiten weiter berücksichtigt, die sich abgeleitet werden. Beim Design der klinischen inhaltlich mit dem Einsatz von ITB zur Behand- Studien lassen sich meistens zwei Phasen unter- lung der Spastik bei Multipler Sklerose und/oder scheiden (Tab. 1). In der ersten Phase wird in der der symptomatischen Behandlung von Multipler Regel durch einen «Akuttest» in einer Vergleichs- Sklerose befassten. Publikationen über Baclofen studie (kontrolliert [12–18] oder nicht kontrolliert (oral oder intrathekal) in Indikationen ausserhalb [19–26]) die Wirksamkeit, die Verträglichkeit sowie der Spastikbehandlung bei MS-Patienten wurden die individuell optimale Dosis von intrathekal ausgeschlossen. Arbeiten über andere Substanzen verabreichtem Baclofen bestimmt. In der zweiten als Baclofen wurden nur im Rahmen von Über- Phase erhalten Patienten, die festgelegte An- sichtsarbeiten mit einbezogen, um den Stellen- sprechkriterien erfüllt haben, eine ITB-Therapie wert von Baclofen im Gesamtbehandlungskonzept mit implantierter Pumpe; dabei wird der Outcome der Spastik bei Multipler Sklerose definieren zu im Langzeitverlauf (Kohortenstudie) ermittelt.
können. Berücksichtigt wurden alle Arten von Pu-blikationen, inklusive Fallberichten, Übersichts-artikeln und Originalarbeiten, pharmakoökono- mischer Studien und Arbeiten zur Funktionsweiseder medizinaltechnischen Geräte zur ITB-Appli- Nicht jede Spastik muss zwingend behandelt wer- kation. Eine manuelle Suche nach relevanten Pu- den; zum Beispiel kann bei Paresen der Beine blikationen in den Referenzlisten der Veröffentli- die spastische Tonuserhöhung die Stehfunktio- chungen ergänzte die Literatursuche.
nen überhaupt erst ermöglichen. Zudem ist bei Die Beurteilung der Daten erfolgte durch die MS-Patienten immer nach Spastik-auslösenden Autoren als Expertengruppe ITB-Therapie, die beziehungsweise -verstärkenden Faktoren (aku- sich aus erfahrenen ITB-Anwendern zusammen- tem Schub, Harnwegsinfekt, muskuloskelettalen setzt. Bezüglich Evidenz wurde keine formelle Schmerzen, Druckstellen) zu suchen. Neben der Stratifikation implementiert, obwohl Resultate Korrektur Spastik-auslösender Faktoren sollten von prospektiven klinischen Studien sowie von auch physiotherapeutische Massnahmen ausge- Übersichtsartikeln prioritär berücksichtigt wur- schöpft werden. Bei der medikamentösen Behand- den. Ergänzt wurde die Evidenz aus der Literatur lung erfolgt als erstes eine Monotherapie mit einem durch die umfangreiche praktische Erfahrung oralen Antispastikum: Baclofen (Lioresal®), Tiza-der Expertengruppe mit der ITB-Therapie. Emp- nidin (Sirdalud®) oder Dantrolen (Dantamacrin®).
fehlungen wurden durch Konsens ermittelt.
Bei Persistenz kann eine Kombination dieseroralen Antispastika versucht werden, eventuellauch in zusätzlicher Kombination mit Diazepam (Valium®) oder Gabapentin (Neurontin®). In Ab-bildung 1 sind die Möglichkeiten der Spastik-Be- handlung bei Multipler Sklerose in einem Algo- rithmus zusammengestellt: Während für einige der oralen Antispastika (Baclofen, Tizanidin) eine Die beiden Läufe der Literatursuche resultierten gute Evidenz für die Wirksamkeit besteht, ist die ursprünglich in 125 Publikationen zum Thema Evidenz aufgrund der Datenlage und persönlicher «Spastizität bei MS» und 292 Publikationen zum Erfahrungen bei anderen (Dantrolen, Gabapen- Thema «intrathekale Baclofentherapie». Durch eine erste Durchsicht der Expertengruppe wurde Rund 30% der Patienten sprechen auf diese die Anzahl Publikationen auf 28 Artikel zum perorale antispastische Behandlung nicht an [30].
Thema «Spastizität bei MS» (mehrheitlich Über- In diesen Fällen ist eine parenterale Therapie in sichtsartikel) und auf 41 Artikel zum Thema «in- trathekale Baclofentherapie» (mehrheitlich Über- Bei fokal-betonter Spastik ist ein Therapiever- sichtsartikel und klinische Studien) reduziert. Nach such mit Botulinumtoxin indiziert. Seine Anwen- Ausschluss der Duplikate betrug die Anzahl dung auf mehrere Muskelgruppen ist jedoch durch S C H W E I Z E R A R C H I V F Ü R N E U R O L O G I E U N D P S Y C H I A T R I E die applizierbare Maximaldosis beschränkt. Dies ansprechen [10, 14, 22, 23, 32]. Dabei muss ein kla- ist bei Multipler Sklerose oft limitierend, da die res Therapieziel auf Aktivitätsebene, Partizipation Spastik meist beidseitig beziehungsweise genera- oder Lebensqualität festgelegt werden können.
lisiert auftritt. Eine randomisierte Studie bei Pa- Vorbedingung für eine ITB-Therapie ist, dass keine tienten mit Adduktoren-Spastik ergab einen ein- Kontraindikationen bestehen, vom Patienten eine gute Compliance erwartet werden kann und dasseine langfristige Nachbetreuung möglich ist. Pa-tienten mit Kontraindikationen aus pharmakolo- gischen (Allergie auf Baclofen, cave trizyklischenAntidepressiva [Muskelhypotonie] und Anti- Eine ITB-Therapie ist bei MS-Patienten mit funk- hypertensiva [arterielle Hypotonie]) oder lokalen tionell einschränkender schwerer Para- oder Tetra- Gründen (wie Dekubitus nahe der Implantations- Spastik zu erwägen, die auf orale Antispastika nicht stelle für Pumpe und/oder Katheter), mit psychi- Übersicht: prospektive klinische Studien zur ITB-Therapie.
kontrollier t; 59 Patienten ohne Kontrolle barer Pumpe, 3 Patienten mit nicht-programmierbarer Pumpe; Kohor tenstudie; 24 bis 41 Monate 1 Studienphasen: Die meisten prospektiven klinischen Studien zur ITB-Therapie weisen zwei Phasen auf. In der ersten Phase wird vor allem die kurzfristige Wirksamkeit (Akuttest) untersucht; in der zweiten Phase der Outcome im Langzeitverlauf (Kohor tenstudie). Ein Teil der Studien beschränkt sich auf eine einzige Phase, die Akuttestung oder den Langzeitverlauf.
S C H W E I Z E R A R C H I V F Ü R N E U R O L O G I E U N D P S Y C H I A T R I E Algorithmus: Medikamentöse Therapie der Spastik bei Multipler Sklerose*.
Keine medikamentöse Therapie
Fixierte Kontraktur
der Spastik
Korrektur/Behandlung von Spastik
Schmerzen anderer Ursache, Infekte, Obstipation, Wärme-/ Kälteexposition, längeres Sitzen oder Liegen, Inaktivität auslösenden Faktoren:
Physiotherapeutische
Aktive Bewegungsübungen, passives Durchbeugen, Standing, Massnahmen:
Lagerung, ev. Hippotherapie, Wassertherapie, Eiswickel/Eisbäder Negative Auswirkungen der Spastik auf:
Vorteile einer moderaten Spastik überwiegen:
- Lebensqualität (Schmerzen, Hygiene, Schlaf) - Gewährleistung der posturalen Stabilität - Persönliche Aktivitäten (Mobilität, Selbstständigkeit) - Spastik reduziert ataktische Bewegungsstörungen Mechanismus:
Nebenwirkungen:
Kriterien für eine Anwendung: Anwendungshinweise:
Baclofen (Lioresal®): aktivität durch Stimulation der - Verstärkung von Paresen
Mechanismus:
Nebenwirkungen:
Kriterien für eine Anwendung: Anwendungshinweise:
Tizanidin (Sirdalud®):
Orale Antispastika
Mechanismus:
Nebenwirkungen:
Kriterien für eine Anwendung: Anwendungshinweise:
Dantrolen (Dantamacrin®): kelkontraktion durch Hemmung - Verstärkung von Paresen
Kriterien für Therapieänderung:
Bei Persistenz
- Zu starke Nebenwirkungen- Ungenügende Wirkung Diazepam (Valium®)
Kriterien für eine Anwendung:
Kombination oraler Antispastika:
Gabapentin (Neurontin®)
Je nach Bedarf in Kombination mit
Baclofen / Tizanidin / Dantrolen
- Durch Kombination geringere Dosierung notwendig Experimentelle Therapien**
Kriterien für Therapieänderung:
Bei Persistenz
- Ungenügendes Ansprechen - Unverträglichkeit Mechanismus:
Para- oder Tetra-Spastik
Fokal betonte Spastik
Botulinumtoxin-Therapie
Vorübergehende (Teil-)Lähmung des gewünschtenMuskels durch präsynaptische Hemmung der Acetylcholinausschüttung Kriterien für eine Anwendung:
- Spastik in einzelnen Muskelgruppen
Bei Persistenz
Kriterien für Therapieänderung:
- Ungenügendes Ansprechen bei maximaler Gesamtdosis - Zu erwartende fokale funktionelle Verbesserung - Schmerzhafte Spastik einzelner Muskelgruppen mit Anwendungshinweise:
- Anwendung auf wenige Muskelgruppen begrenzt
Eignungsprofil:
Abklärung der Indikation für
intrathekale Baclofen-Therapie - Keine psychosoziale Kontraindikation
Vorbereitung des Patienten:
- Patientengespräch mit erfahrenem Arzt
- Ev. Patientengespräch mit Träger einer ITB
Anwendungshinweise:
- Bolusstart 25 bzw. 50 µg/Tag
- Bei Bedarf Steigerung nach 24 h um 25 µg/Tag- Max. Dosis 100 µg/Tag- Enges Neuromonitoring Intrathekale Baclofen-Testung
Anwendungshinweise:
- Anfangsdosis: Kontinuierliche Gabe 25 µg/Tag
Externe Pumpe
- Dosiserhöhung alle 2-3 Tage- Max. Dosis 150 µg/Tag Intrathekale Baclofen-Therapie Kriterien für Implantation:
- Verringerung der Schmerzen- Funktionelle Verbesserung- Verbesserung des Nachtschlafes Anwendungshinweise:
- Bei Bedarf Dosiserhöhung alle 24 h um 5-15%
- Ev. zusätzliche Botulinumtoxin-Gabe bei verbleibender fokaler Spastik
* z.T. bei anderen Krankheiten anwendbar** In Absprache mit spezialisierten Zentren - Vorsicht bei Hemiplegie, spastischer Spinalparalyse, spinaler Muskelatrophie, aktiver Epilepsie S C H W E I Z E R A R C H I V F Ü R N E U R O L O G I E U N D P S Y C H I A T R I E Kontraindikationen der ITB-Therapie (nach Ochs und neten Assessment-Systemen untersucht [6, 23].
Zudem sollten auch mögliche funktionelle Verbes- serungen festgehalten werden. Nach der Testung werden Patienten ausgeschlossen, bei denen Bac- lofen keine Wirkung zeigt, die überschiessend auf Baclofen reagieren (und bei denen somit «nützli- che Spastik» für Gehen und Stehen verlorengeht) [23], bei denen die «Ashworth scale»-Untersu-chungen keine Verbesserung um 2 Punkte (oder mehr) ergeben [22] oder bei denen die funktio- nellen Verbesserungen ungenügend sind [14].
Bei positiv verlaufener intrathekaler Testung wirddie Pumpe und der Katheter gemäss den Vorgaben des Herstellers implantiert [14]. Je nach Komple- xität der Baclofen-Verabreichung werden einfache oder komplexere Pumpen verwendet. Es lassen sich zwei Pumpentypen unterscheiden: gasdruck- getriebene Konstantflusssysteme und steuerbare Pumpen [6]. Gasdruckgetriebene Pumpen sinddurch einen unter Gasdruck stehenden, kolla- bierenden Reservoirbalg charakterisiert. Bei der Füllung der Pumpe expandiert das Medikamen- tenreservoir, womit das Treibgas komprimiert wirdund auf das Medikamentenreservoir ein konstan-ter Druck ausgeübt wird, der die Baclofen-Abgabe schen Schwierigkeiten, Alkohol- oder Drogenpro- auslöst. Als Flussbegrenzer für die Entleerung blemen, bei denen mit Komplikationen in der Fol- dient entweder eine Kapillare oder ein kalibriertes low-up-Phase zu rechnen ist, sollten ausgeschlos- Ventil. Die Abgabedosis von Baclofen wird über sen werden [6]. Die möglichen Kontraindikationen die Konzentration der Baclofen-Lösung im Reser- sind in der Tabelle 2 zusammengefasst.
voir bestimmt. Vorteil dieser Pumpen ist, dass sie Bei Eignung des Patienten sollte ein umfassen- theoretisch unbegrenzt lange im Körper verbleiben des Gespräch mit einem erfahrenen Arzt und allen- können, da sie keine energieverbrauchenden akti- falls zusätzlich mit einem Patienten erfolgen, bei ven Bauteile benötigen. Allerdings gibt es keine welchem bereits eine ITB-Pumpe implantiert wor- Informationen über die tatsächliche Lebensdauer solcher Pumpen [6]. Ein weiterer Nachteil ist, dassdie Abgabedosis durch die Flussrate vorgegeben istund im Tagesverlauf nicht angepasst werden kann.
Zudem verändert sich die Flussrate bei abnehmen-dem Füllungsvolumen. Im Gegensatz dazu wird Zur Beurteilung des möglichen Therapieeffektes Baclofen bei steuerbaren Pumpen über eine minia- erfolgt zunächst eine intrathekale Testung, ent- turisierte Rollerpumpe mit elektrischem Antrieb weder als Bolus (25–100 µg/Tag) mittels einer abgegeben. Telemetrische Steuerelemente erlau- Lumbalpunktion oder als kontinuierliche Gabe ben eine beliebige Einstellung der gewünschten (25–150 µg/Tag) über einen Spinalkatheter mit Flussraten (Baclofen-Abgabe). Dies ermöglicht einer externen Pumpe [6]. Ziel dieser Testung ist eine sehr flexible Gestaltung der ITB-Therapie.
es, die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Dosis von Die steuerbaren Pumpen weisen damit gegenüber Baclofen zu ermitteln (Abb. 1). Die Wirkung nach gasdruckgetriebenen Pumpen einen grossen Vor- einmaliger Bolus-Injektion hält rund 8–12 Stun- teil auf. Ihr einziger Nachteil ist die geringere Le- den an. Das Ansprechen des Patienten auf Bac- bensdauer. Nach 7–8 Jahren ist die Batterie der lofen wird mittels «Ashworth scale», «spasm scale», Pumpe erschöpft, und die Pumpe muss als Ganzes systematischer Prüfung des Hoffmann-Reflexes ausgetauscht werden [6]. In der Schweiz werden (Verhältnis M max / H max) oder anderen geeig- fast ausschliesslich steuerbare Pumpen verwendet: S C H W E I Z E R A R C H I V F Ü R N E U R O L O G I E U N D P S Y C H I A T R I E Diese sind insbesondere auch in Anbetracht der samtverantwortliche Person, welche die Kontrol- Komplexität der Spastikbehandlung einem passi- len und Füllungen regelt und überwacht und als ven gasdruckbetriebenen System sicherlich vor- Ansprechpartner für den Patienten, betreuende zuziehen, da dadurch eine genau kontrollierbare, Angehörige und Ärzte fungiert [14, 23].
flexible Baclofen-Abgabe garantiert ist. Einen Bei etwa 5% der Patienten kann es während Vergleich von verschiedenen Pumpen diskutieren der Langzeitbehandlung zu einem erhöhten Dosis- Gardner et al. in ihrer Studie [33].
bedarf infolge Toleranzentwicklung kommen [34, Die Implantation der Pumpe erfolgt je nach 35]. Ein Baclofen-freies Intervall von 10 bis 14 Ta- Spastik oder Wunsch des Patienten unter Lokal- gen, währenddessen Morphinsulfat ohne Konser- anästhesie oder Vollnarkose. Besonders wichtig bei vierungsstoffe intrathekal verabreicht wird, kann der Implantation ist, dass der Katheter richtig der Toleranzentwicklung entgegenwirken [34, 35].
Nach diesem Intervall ist ein Ansprechen auf dieBehandlung mit intrathekalem Baclofen unterUmständen wieder möglich. Die Therapie sollte dann mit der Anfangsdosis wieder aufgenommenwerden. Im Anschluss muss die Dosis wieder auf Die wichtigste und schwierigste Phase der ITB- eine niedrige Dosis eingestellt werden, um Zwi- Therapie ist die individuelle Einstellung der schenfälle durch Überdosierung zu vermeiden.
optimalen Dosis, die von Patient zu Patient stark Dies sollte unter stationären Bedingungen durch- variieren kann, von 10 µg bis einigen hundert µg pro Tag. Je nach therapeutischem Ziel, Art und Insgesamt ist die Akzeptanz der ITB-Therapie Grad der Spastik, dem angestrebten Therapie- effekt (totale Kontrolle der Spastik oder partielle Unter der Voraussetzung einer adäquaten Indi- Spastik unter Beibehaltung nützlicher Spastik, um kationsstellung und Auswahl der Patienten sowie Gehfähigkeit zu erhalten) und allenfalls auftre- einer engmaschigen Betreuung ist die Zufrieden- tenden Nebenwirkungen wird die individuelle heit der ITB-Patienten auch im Langzeitverlauf Dosis titriert [6]. Zumeist ist in den ersten Mona- (zum Teil über 10 Jahre) sehr hoch: In einer neue- ten, wahrscheinlich durch die Veränderung der ren Studie von Patienten mit ITB-Behandlung Rezeptorempfindlichkeit bedingt, eine kontinuier- über 5 Jahre (bis 108 Monate) waren 19 von 21 Pa- liche Anpassung der Dosis erforderlich [14, 23].
tienten mit der ITB-Therapie sehr zufrieden und Diese Phase kann bis zu 2 Jahren dauern; nachher würden auch anderen Patienten eine Implantation kann die Dosis in der Regel stabil gehalten werden empfehlen [36]. Nur 2 Patienten (ein Patient mit [22]. Dosisanpassungen sollen in kleinen Schrit- häufigen Katheterdislokationen, ein Patient mit ten (Steigerung beziehungsweise Reduktion um allergischer Reaktion auf Baclofen) waren mit der 10–20% der Tagesdosis) erfolgen, um abrupte Über- beziehungsweise Unterdosierungen zu ver-meiden.
Im Langzeitverlauf ist bei 10–45% der ITB-Patienten mit Komplikationen zu rechnen. Diese Neben den notwendigen Dosisanpassungen und treten insbesondere in den ersten Monaten gehäuft Pumpenfunktionskontrollen muss das Pumpen- auf. 40% betreffen technische Komplikationen, in reservoir regelmässig aufgefüllt werden. Je nach 60% handelt es sich um pharmakologische Neben- Konzentration der Baclofen-Lösung und der benö- wirkungen. Pharmakologische Nebenwirkungen tigten Tagesdosis kann das Füllungsintervall von sind in der Regel harmlos und leicht zu beheben.
wenigen Wochen bis zu einigen Monaten variieren.
Die häufigsten technischen Probleme betreffen Anlässlich der Pumpenfüllungen erfolgt gleich- den Pumpenkatheter (insbesondere Diskonnek- zeitig ein technischer und klinischer «Check-up», tion, Dislokation) [14, 22, 36], bei denen das Er- um die Funktionstüchtigkeit der Pumpe und die setzen des Katheters unter Lokalanästhesie Ab- Effektivität der Baclofen-Therapie zu überprüfen hilfe schafft. Statistisch gesehen ist eine Katheter- und falls nötig anzupassen [6]. Die Langzeitbe- revision alle 10 Jahre (oder 121 Monate) zu erwar- treuung erfordert eine gute Organisation, um bei ten [22]. Infektionen sind insgesamt selten [23]. Bei Bedarf die Dosis anzupassen und um mögliche angepasster Dosierung sind pharmakologische Nebeneffekte und Komplikationen rechtzeitig zu Nebenwirkungen (Müdigkeit, Schwindel, Sehstö- erkennen und zu behandeln. Wichtig ist eine ge- rungen) in der Regel selten und leicht durch Do- S C H W E I Z E R A R C H I V F Ü R N E U R O L O G I E U N D P S Y C H I A T R I E Uner wünschte Ereignisse der ITB-Therapie dosierung beziehungsweise schweren Baclofen- Entzugssymptomen eine intensiv-medizinische Überwachung und Behandlung erfolgen. Es ist äusserst wichtig, dass der Patient und sein Umfeld über die Komplikationen der ITB-Therapie – vor allem Überdosierung und abrupten Entzug – auf-geklärt werden und dass die Symptome rechtzeitig erkannt und behandelt werden. Insgesamt sind Nebenwirkungen und Komplikationen der ITB- Therapie bei adäquater Betreuung eher selten.
In einer kürzlich publizierten Übersichtsarbeit zur Behandlung der Spastik bei Multipler Sklerosehaben Beard et al. 67 Studien rezensiert, wovon 15 Studien die ITB-Therapie behandeln [3]. In allen Studien wurde ITB kontinuierlich via auto- matisierte Pumpen-/Kathetersysteme verabreicht, wobei die tägliche Langzeitdosis zwischen 21 bis 648 µg/Tag lag. Viele der Studien weisen nur ge-ringe Patientenzahlen auf und statistische Aus-sagen fehlen. In den 3 doppelblind, randomisiertund kontrolliert durchgeführten Studien zeigte sisanpassung zu beheben [22]. Die häufigsten sich ein positiver Nutzen der ITB-Therapie, indem unerwünschten Ereignisse sind in Tabelle 3 zusam- der «Ashworth score» bei behandelten Patienten generell um 2 bis 3 Punkte reduziert werden Seltenere, jedoch gefährlichere Komplika- konnte. Gleichermassen wird durch die Behand- tionen stellen eine akzidentielle Überdosierung lung das Auftreten von Spasmen praktisch voll- (Fehler bei Bolusgaben, Dosiseinstellung) bezie- kommen beseitigt [3]. Schliesslich konnte die hungsweise ein Baclofen-Entzug (Katheterdis- Mobilität der Patienten verbessert, Schmerzen konnektion, leeres Pumpenreservoir/-batterie) reduziert und die Pflegebedürftigkeit vermindert dar. Eine Baclofen-Überdosis kann sich durch werden, womit die Selbständigkeit des Patienten erhöhten Speichelfluss, Schwindel, Übelkeit, Er- brechen, Muskelhypotonie, progressive Konzen-trationsstörungen und Somnolenz manifestieren[15, 22]. In extremen Fällen können generalisierte Lähmungen mit Atemdepression, Koma und epi-leptische Anfälle auftreten [15, 22, 23]. In den mei- Neben dem therapeutischen Nutzen der ITB-The- sten Fällen hilft bei der Überdosis eine Reduktion rapie wurden auch wirtschaftliche Aspekte unter- der Baclofen-Verabreichung oder das Abstellen sucht. Studien in den USA, Kanada und den der Pumpe und das Entleeren des Pumpen-Reser- Niederlanden haben die Kosteneffektivität der ITB-Therapie geprüft [3, 13, 14, 39]. In einer kana- Ein abrupter Baclofen-Entzug kann zu massi- dischen Studie wurde (basierend auf einer Kosten- ver Zunahme der Spastik, epileptischen Anfäl- annahme von 570 Kan. $ pro Tag Krankenhaus- len, Halluzinationen und einem malignen Hyper- aufenthalt) durch Verminderung der Spitaltage im thermiesyndrom führen [37], die in Einzelfällen der Implantation folgenden Jahr eine Einsparung tödlich verlaufen können. Coffey et al. beschreiben von 31 000 Kan. $ errechnet [3, 14]. Weniger Per- in ihrer Studie Empfehlungen zum Baclofen-Ent- sonalbedarf für sichere Transfers (in den Rollstuhl zug [37]: Entscheidend ist eine möglichst rasche oder in ein Bettbad) und die grössere Unabhän- Wiederaufnahme der ITB-Therapie, wobei über- gigkeit der Patienten (z.B. bei der persönlichen brückend orale Antispastika und Diazepam ein- Hygiene) tragen zu zusätzlichen Kosteneinsparun- gen bei [14]. Aus diesen Studien zur Wirtschaft- Da es sich um lebensbedrohliche Zustände lichkeit der ITB-Therapie lässt sich ableiten, dass handelt, muss bei massiver akzidentieller Über- das Potential für Kosteneinsparungen in folgenden S C H W E I Z E R A R C H I V F Ü R N E U R O L O G I E U N D P S Y C H I A T R I E Bereichen liegt: Dekubitusprophylaxe, Vermei- 11 Anderson P, Rober ts J. Spasticity occuring in people with dung orthopädischer Operationen, geringerer multiple sclerosis: impact on health-related quality of Bedarf an orthopädischen Hilfsmitteln (speziell life. Presented at MS Society Conference, 13 Nov. 2000,Harrogate, UK 2000.
konstruierte Rollstühle) und insbesondere wenigerPflegeaufwand (Personal- und Zeitaufwand) [3].
12 Nance P, Schr yvers O, Schmidt B, Dubo H, Loveridge B, Fewer D. Intrathecal baclofen therapy for adults with In der Schweiz ist die ITB-Therapie bei schwerer spinal spasticity: therapeutic efficacy and effect on therapierefraktärer Spastik eine Pflichtleistung hospital admissions. Can J Neurol Sci 1995;22:22–9.
13 Ordia JI, Fischer E, Adamski E, Spatz EL. Chronic intra- thecal deliver y of baclofen by a programmable pump forthe treatment of severe spasticity. J Neurosurg 1996;85:452–7.
14 Becker WJ, Harris CJ, Long ML, Ablett DP, Klein GM, MS-Patienten mit ausgeprägter Para- oder Tetra- DeForge DA. Long-term intrathecal baclofen therapy in patients with intractable spasticity. spastik, bei denen keine Spastik auslösenden Faktoren vorliegen und die auf einen längeren 15 Coffey JR, Cahill D, Steers W, Park TS, Ordia J, Meythaler Therapieversuch mit oralen Antispastika nicht J, et al. Intrathecal baclofen for intractable spasticity ansprechen, oder bei denen eine fokale Spastik mit of spinal origin: results of a long-term multicenter study.
Botulinumtoxin nicht kontrolliert werden kann, steht mit der ITB-Therapie eine wirksame, in der 16 Abel NA, Smith RA. Intrathecal baclofen for treatment Regel gut wirksame und gut verträgliche Therapie of intractable spinal spasticity. Arch Phys Med Rehabil 1994;75:54–8.
zur Verfügung. Voraussetzung dafür ist eine kor-rekte Indikationsstellung, eine gut organisierte, 17 Broseta J, Morales F, Garcia-March G, Sanchez- Ledesma MJ, Anaya J, Gonzalez-Darder J, et al. Use of sorgfältige Langzeitbetreuung der Pumpenträger intrathecal baclofen administered by programmable durch erfahrene Anwender und die Einordnung dieser Therapie in ein Gesamtbehandlungskonzept Acta Neurochir Suppl (Wien) 1989;46:39–45.
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Source: http://sanp.ch/docs/2005/2005-07/2005-07-064.PDF

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O modo como os vários estrogénios são metabolizados, Se uma mulher tiver níveis normais de estrogénios mas tem um papel importante na patogénese de situações a sua razão 2OH/16OH for baixa , indicando um clínicas que dependem da maior ou menor predomínio do metabolito mais activo, tem maior risco de situações ligadas a um excesso de estrogénios . Por outro lado uma razã

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