Összeállítás az ESUR 2006-os ajánlásai alapján
Kovács Balázs, Karlinger Kinga, Molnár Andrea Ágnes,Balázs György, Bérczi Viktor
A jódtartalmú kontrasztanyagok beadásának kedése), amely az intravascularis kontrasztanyag
potenciális veszélyeit minden radiológus beadását követô három napon belül megjelenik, ésismeri. Az újabb kontrasztanyagok kifejlesz-
nincs egyéb ismert ok, amely a károsodást magya-
tésével a mellékhatások és a szövôdmények elô-
fordulása számottevôen csökkent. Ennek ellenéreigen fontos, hogy minden radiológus naprakészen is-merje a legfrissebb tudnivalókat a kontrasztanyag-
beadás kockázatairól. Az alábbiakban az EurópaiUrogenitalis Radiológiai Társaság (ESUR) Kont-
A nefrotoxikus hatás kockázatát növeli az emelke-
rasztanyag-biztonsági Bizottságának (European
dett szérumkreatinin-szint (>100-120 µmol/l, mód-
Society of Urogenital Radiology Safety Committee)
szerenként változhat), fôleg ha diabeteses neph-
2006-ban megjelentetett ajánlásait tesszük közzé. A
ropathiában másodlagosan alakul ki, dehidráció,
teljes angol nyelvû szöveg az irodalmi hivatkozások-
kongesztív cardiomyopathia, 70 évnél idôsebb élet-
kal megtalálható a www.esur.org honlapon.
kor, továbbá nefrotoxikus gyógyszer egyidejû alkal-
Kiegészítésképpen a rekeszizom alatt végzett an-
mazása (például nem szteroid gyulladásgátlók).
giográfiáknál kontrasztanyag-alternatívaként szóba
Azoknál a betegeknél, akik a rizikócsoportba so-
jövô, a vesefunkciót kímélô szén-dioxidról teszünk
rolhatók, a következô szempontokra kell figyelni:
említést, valamint összefoglaljuk a legfontosabb
- Hidráljuk megfelelôen a beteget! Ez legalább
tisztázandó körülményeket és az idevágó teendôket
100 ml folyadék adását jelenti óránként (per os
vagy iv. a klinikai állapottól függôen), négy órával akontrasztanyag adása elôtt és 1-24 óráig a kont-rasztanyag adása után (melegebb környezetben
- Használjunk alacsony ozmolaritású vagy
A kontrasztanyag indukálta nefrotoxicitás a vese-
- Függesszük fel a nefrotoxikus gyógyszerek adá-
funkció károsodását jelenti (a szérumkreatinin
több mint 25%-os vagy 44 µmol/l-rel történô emel-
- Mérlegeljük az alternatív, jódtartalmú kont-
DR. KOVÁCS BALÁZS, DR. KARLINGER KINGA: Semmelweis Egyetem, Radiológiai Klinika; Budapest
DR. MOLNÁR ANDREA ÁGNES, DR. BALÁZS GYÖRGY, DR. BÉRCZI VIKTOR (levelezô szerzô): Semmelweis Egyetem, Ér- ésSzívsebészeti Klinika; 1122 Budapest, Városmajor u. 68. E-mail: berczi@hotmail.com
K o v á c s B a l á z s : A k o n t r a s z t a n y a g o k h a s z n á l a t a
rasztanyagot nem igénylô képalkotó technikák
Organikus vesekárosodást okozók: aminoglyco-
sidok, vancomycin, cisplatin, amphotericin.
- Ne adjunk magas ozmolaritású kontrasztanya-
- Ne adjunk nagy dózist az alkalmazni kívánt
kontrasztanyagból! (A tapasztalatok szerint maxi-mum 2 ml/ttkg ajánlatos.)
Hemodializált betegeknél el kell kerülni az ozmoti-
- Ne adjunk mannitolt és diuretikumokat (külö-
kus és a folyadéktúltöltést. Ugyanakkor nem szük-
nösen kacsdiuretikumot: furosemid, etakrinsav,
séges a kontrasztanyag adását a dialízishez igazíta-
bumetanid, muzolimin, piretamid, torsemid)!
ni, és a kontrasztanyag eltávolításához sem szüksé-
- Ne végezzünk rövid idôn belül ismételten jód-
tartalmú kontrasztanyaggal vizsgálatot!
Súlyosan károsodott vesefunkciójú betegek ese-
tében ügyelni kell a megfelelô hidrációra (lásd fel-jebb), és kis dózisú, alacsony ozmolaritású kont-
rasztanyagot kell használni. Külön hemodialízisnem szükséges a vizsgálat után. MR-vizsgálatok
A vizsgálatot kérô klinikusnak rá kell kérdeznie a
esetén kerülni kell a 0,3 mmol/ttkg-ot meghaladó,
betegeknél a következô betegségekre és beavatko-
gadolíniumalapú kontrasztanyag használatát.
zásokra: vesebetegség, vesemûtét, proteinuria, dia-
Peritonealisan dializált betegeknél a csökkent ve-
betes mellitus, magas vérnyomás, köszvény, nefro-
sefunkció kímélése miatt figyelemmel kell lenni a
toxikus gyógyszerek szedése. A válaszokat és a be-
nefrotoxicitásra vonatkozó fentebbi ajánlásokra, de
tegségekre vonatkozó kórtörténetet a klinikusnak
hidráció elôtt fel kell mérni a beteg aktuális folya-
fel kell tüntetnie a vizsgálatkérô lapon, illetve ha
dék-háztartásának állapotát. Külön hemodialízis
van, a hat hónapnál nem régebbi szérumkreatinin-
nem szükséges a vizsgálat után. MR-vizsgálatok
leletet is rá kell vezetni a lapra.
esetén a gadolíniumalapú kontrasztanyag dózisa
Elektív vizsgálat esetén meg kell gyôzôdni, hogy a
nem haladhatja meg a 0,3 mmol/ttkg-ot.
fent említett betegségek és/vagy magasabb szé-rumkreatinin-szint fennáll-e a betegnél, illetve, hogykapott-e korábban intraarterialis kontrasztanyagot.
A szérumkreatinint a vizsgálatot megelôzô hét na-
pon belül kontrollálni kell. Ha magas, akkor ezt avizsgálatot kérô klinikusnak egy nappal a beavatko-
Minden biguanidszármazékot szedô cukorbetegnél
zás elôtt közölnie kell a radiológiai osztállyal, hogy
ellenôrizni kell a szérumkreatinin-szintet a vizsgá-
ott a szükséges elôkészületeket (a röntgenvizsgálat-
lat elôtt. A kontrasztanyagok közül az alacsony
nál alacsony ozmolaritású vagy izoozmoláris kont-
ozmolaritásúakat ajánlott használni.
rasztanyag alkalmazása, a kontrasztanyag-mennyi-
Elektív vizsgálat során - ha a szérumkreatinin-
ség korlátozása, megfelelô hidrálás folytatása, amíg a
szint nem emelkedett - a metformin szedését elég a
beteg a vizsgálatra vár) megtehessék.
vizsgálatkor abbahagyni, utána pedig 48 óra múltán
Akut vizsgálat esetén a szérumkreatinin-szint
adható vissza, ha a szérumkreatinin-szint változat-
ellenôrzése elhagyható, ám ha a meghatározásához
lanul normális. Ha a vesefunkció károsodott, a met-
szükséges idô nem veszélyezteti a beteget, akkor
formin szedését fel kell függeszteni 48 órával a kont-
elvégzése ajánlott. Azoknak a betegeknek az eseté-
rasztanyag adása elôtt. Vizsgálat után 48 órával ad-
ben, akiknél magas szérumkreatinin-szintet talál-
ható újra, ha a vesefunkció és a szérumkreatinin-
tak, elôször mérlegelni kell más, jódtartalmú kont-
szint változatlan a kiindulási állapothoz képest.
rasztanyagot nem igénylô képalkotók használatá-
Akut vizsgálatnál, ha a szérumkreatinin-szint
nak lehetôségét. Továbbá 24 órára abba kell hagyat-
nem emelkedett, akkor az elektív vizsgálatnál leír-
ni a nefrotoxikus gyógyszerek szedését, és meg kell
tak irányadóak. Károsodott vesefunkció vagy a
gyôzôdni a beteg megfelelô hidrálásáról. A vizsgá-
sürgôsség miatt nem ismert állapot esetén mérle-
lat során alacsony ozmolaritású vagy izoozmoláris
gelni kell a kockázatokat és az elônyöket. Ha kont-
rasztanyag adása szükséges, a következô szempon-
Funkcionális vesekárosító gyógyszerek: ACE-
- A metformin adását le kell állítani.
M A G Y A R R A D I O L Ó G I A 2 0 0 7 ; 8 1 ( 1 - 2 ) : 5 8 - 6 3.
1. táblázat. A legfontosabb kérdések és teendôk kontrasztanyag adása elôtt
Kórtörténetében szerepel-e a következôk bármelyike?
Ha igen: a szérumkreatinin-szint kontrollálása.
Diabetes, proteinuria, vesebetegség, vesemûtét,hypertensio, köszvény, kongesztív cardiomyopathia,70 évnél idôsebb kor
Diabetes esetén szed-e metformintartalmú szert?
Ha igen: a metforminterápia felfüggesztése! Ennekidôtartama a szérumkreatinin-szinttôl függ. Ha normális:a vizsgálattól kezdve és utána 48 óráig. Ha emelkedett:a vizsgálat elôtt 48 órával és utána 48 óráig. A metforminvisszaadása elôtt a szérumkreatinin-szint kontrollja szükséges.
Nefrotoxikus gyógyszereket szed-e? (NSAID,
Ha igen: a gyógyszerszedés felfüggesztése minimum
Elôfordult-e korábban kontrasztanyag-allergia?
Ha igen: a korábban mellékhatás(oka)t provokálókontrasztanyag mellôzése. Szteroidprevenció csak legalábbhat órával a vizsgálat elôtt adva hatásos.
Ha nem: a vizsgálat elôtt négy órával 100 ml/h, vizsgálatután 1-24 óráig 100 ml/h folyadék.
Ha igen: jódtartalmú kontrasztanyag adása csak kivételesesetben jöhet szóba. Ha adtunk, szülés után az újszülöttpajzsmirigyfunkcióját kontrollálni kell az elsô héten. (Sugárvédelmi szabályok!) MR-vizsgálat eseténmangánalapú kontrasztanyag adása kontraindikált.
- Biztosítani kell a megfelelô hidrálást (legalább
használtak gadolíniumot jódtartalmú kontraszt-
100 ml/óra folyadék per os vagy fiziológiás só iv.
anyag helyett, ha szignifikáns vesekárosodást talál-
1-24 óráig a kontrasztanyag adása után - meleg
tak, ha korábban súlyos mellékhatás jelentkezett
jódtartalmú kontrasztanyag adásakor, vagy ha a be-
- Monitorozni kell a vesefunkciót (szérumkrea-
teg radioaktívjód-kezelés elôtt állt.
tinin-szint), a szérumlaktátszintet és -pH-t.
Az ESUR jelenlegi álláspontja szerint a nefro-
- Figyelni kell a laktátacidózis tüneteire (hányin-
toxicitás elkerülésére nem ajánlott gadolínium
ger, hányás, somnolentia, letargia, epigastrialis fáj-
használata, mivel vesefunkció-károsodás esetén
dalom, szapora légzés, hasmenés, szomjúságérzés,
nefrotoxikus hatása még nagyobb, mint a jódtar-
étvágytalanság). Laktátacidózisra utaló laborérté-
talmú kontrasztanyagoké ekvivalens sugárelnyelô
kek: pH <7,25, szérumlaktát >5 mmol/l.
dózisban. Ugyanakkor a vesekárosító hatás elkerü-
Magyarországon kapható metformintartalmú ké-
léséhez ajánlott maximum 0,3 mmol/ttkg-os dózis
szítmények: Adimet, Avandamet, Gluformin, Met-
a legtöbb esetben nem ad kellô kontrasztot, azaz
formin, Maformin, Meforal, Meglucon, Merckfor-
Röntgenvizsgálatoknál a gadolínium használatát a
Azoknál a betegeknél kell számítani nem vesét érintô
jódos kontrasztanyagok helyett hivatalosan nem
túlérzékenységi reakció fellépésére, akiknél korábban
hagyták jóvá. Az eddig ismertetett esetekben akkor
már elôfordult, illetve asthmában vagy kezelést
K o v á c s B a l á z s : A k o n t r a s z t a n y a g o k h a s z n á l a t a
igénylô allergiában szenvednek. A túlérzékenységi re-
akció elkerülésére nem ionos kontrasztanyag haszná-
- adrenalin im. 0,5 mg, szükség esetén ismétel-
lata részesítendô elônyben. Ha mégis ionos kont-
ni; gyermekeknél 0,01 mg/ttkg maximum 0,3
rasztanyagot kell használni, premedikációban aján-
lott részesíteni a beteget. Nem ionos kontrasztanyag
- folyadék iv. (fiziológiás só, Ringer-laktát),
esetén a premedikáció hasznáról megoszlanak a véle-
- H -blokkoló, például diphenhydramin 25-50
mények. Premedikációra kortikoszteroidot (30 mg
prednisolon vagy 32 mg methylprednisolon per os,
A kontrasztanyagoknak késôi mellékhatása (a
12 és két órával a vizsgálat elôtt) és H és H
kontrasztanyag-beadást követô egy óra után, de egy
antihisztaminokat (ennek hatékonyságáról megosz-
héten belül) is elôfordulhat. Számos tünet jelentke-
lanak a vélemények) adunk. Ha a kortikoszteroidokat
zését leírták késôi reakcióként, valójában azonban
nem adjuk legalább hat órával a kontrasztanyag adá-
csak a bôr eruptiói tartoznak ide. Azoknál kell szá-
sa elôtt, akkor a profilaxis hatástalan.
mítani rá, akiknél korábban már elôfordult, vagy
A vizsgálóhelyiségben ott kell lenniük a resus-
interleukin-2-terápiában részesülnek. Profilaxis: 30
citatióhoz szükséges gyógyszereknek. A beteget a
mg prednisolon vagy 32 mg methylprednisolon per
kontrasztanyag adása után 20-30 percig meg kell fi-
os 12 és két órával a vizsgálatot megelôzôen (ha a
gyelni. Ha nem intravascularis kontrasztanyag adá-
kortikoszteroidokat nem adjuk legalább hat órával
sánál felmerül az intravasatio lehetôsége, ugyan-
a kontrasztanyagadás elôtt, akkor a profilaxis ha-
ezeket az elôvigyázatossági lépéseket kell megten-
tástalan); H - és H -antihisztaminok - ennek haté-
konyságáról megoszlanak a vélemények. Profilaxis
azoknak ajánlott, akiknél korábban súlyos formá-
- Hányinger, hányás: Enyhe esetekben szuppor-
ban jelentkezett késôi mellékhatás.
tív terápia, egyébként antiemetikumok.
- Urticaria: Enyhe esetben szupportív terápia,
egyébként antihisztamin, súlyos esetben adrenalin
- oxigén maszkon át (6-10 l/min),- β -agonista inhalátor,
- adrenalin: normális vérnyomás esetén 0,1-0,3mg im., gyermeknél 0,01 mg/ttkg maximum
A kontrasztanyag extravasatiója általában kisebb
0,3 mg; alacsony vérnyomás esetén 0,5 mg im.,
sérülésekkel jár, súlyosabb esetekben azonban a
bôr ulceratióját, az érintett lágy rész necrosisát
vagy kompartmentszindrómát okozhat (kompart-
ment- vagy rekeszszindróma: idegek, erek, inak
duzzadás miatti kompressziója az izmokat borító
Különösen akkor fordulhat elô, ha injektort hasz-
nálunk, és ha kisebb, distalisabb vénát szúrunk,
- iv. folyadék gyors adása (fiziológiás só, Rin-
vagy ha nagy dózist és magas ozmolaritású kont-
rasztanyagot adunk. Kisebb sérüléseknél elegendô
- ha ezek nem elegendôek: adrenalin 0,5 mg im.,
a terület jegelése, súlyosabb esetekben sebész be-
- ha bradycardia is társul, akkor (adrenalint
nem adunk) atropin 0,6-1,0 mg iv., ha szüksé-ges három-öt perc után ismételni, maximum3 mg-ig, gyerekeknél 0,02 mg/ttkg iv. (maxi-
Jódos kontrasztanyag abszolút kontraindikációja a
- légutak szabaddá tétele (leszívás, ha szüksé-
manifeszt hyperthyreoidismus. Graves-Basedow-
kórnál, multinodularis golyva és autonóm pajzsmi-
- hypotensio esetén a beteg lábának megemelése,
rigy esetén jódos kontrasztanyag adása után thy-
M A G Y A R R A D I O L Ó G I A 2 0 0 7 ; 8 1 ( 1 - 2 ) : 5 8 - 6 3.
reotoxicosis kialakulása lehetséges. E betegségek
kell az adását terhességben és szoptatás alatt is.)
fennállásakor iv. kolangiográfiás kontrasztanyag
Károsodott vesefunkciójú terhes nônél a fent leír-
nem adható. Profilaxis a magas kockázatú betegek-
nél szükséges. Kontrasztanyag adása után endokri-nológusnak kell megfigyelnie a beteget.
Radioaktívjód-terápiánál a kezelés elôtti két hó-
napban nem kaphat a beteg jódos kontrasztanya-
A pajzsmirigy izotópos vizsgálatát legalább két
A kontrasztanyagok más szerekkel egy fecskendô-
hónapig kerülni kell jódos kontrasztanyag alkalma-
ben nem keverhetôk. Vesekárosító gyógyszerek
szedése esetén a fent leírtak szerint járunk el. Hydralazin szedésekor kontrasztanyag adásakerülendô. A kontrasztanyag-beadást követô 24
órán belül ne végezzünk nem sürgôs vér- és vizelet-vizsgálatokat! (A beadott és vese által kiválasztott
Pulmonalis hypertensio, asthma bronchiale vagy
kontrasztanyag befolyásol bizonyos laboratóriumi
kezdôdô szívelégtelenség fokozott kockázatot je-
lent, alacsony ozmolaritású, kis dózisú kontraszt-anyag használandó.
Az ultrahangvizsgálatokhoz használt kontraszt-anyagok biztonságosak. A fellépô mellékhatások
Ilyen tumorok lokalizációjához iv. kontrasztanyag
ritkák és általában nem súlyosak, kezelés nélkül el-
adása elôtt α- és β-adrenerg-receptor-blokádot kell
múlnak. Beadásuk elôtt ellenôrizni kell, nem aller-
létrehozni orálisan adható α- és β-receptor-
giás-e a beteg valamelyik komponensre.
blokkolókkal, míg intraarterialis kontrasztanyagadásánál ezt további iv. phenoxybenzaminnal egé-szítjük ki a vizsgálatot kérô klinikus felügyeletével.
Jódos kontrasztanyag esetén a nem ionizáló hasz-
nálandó. Incidentaloma karakterizálásához nemszükségesek speciális elôkészületek, jódos kont-
Az extracelluláris MR-kontrasztanyagok biztonsá-
rasztanyag alkalmazásakor ebben az esetben is nem
gosak, mellékhatások ritkán fordulnak elô. A máj-
specifikus MR-kontrasztanyagnál kontraindikációtjelent az ismert túlérzékenység, vas-oxidok eseténa vas- vagy dextránallergia, mangánalapú kont-
rasztanyagnál a terhesség, a lactatio és a súlyos
alkalmazása terhesség és szoptatás alatt
májkárosodás. A vas-oxid típusú kontrasztanyagokóvatosan alkalmazhatók haemosiderosisban vagy
Jódos kontrasztanyag terhesség alatt csak kivéte-
haemochromatosisban szenvedô betegeknél, a
les esetben alkalmazható. Szülés után az elsô hé-
mangánalapú kontrasztanyagok májkárosodásban
ten az újszülött pajzsmirigyfunkcióját kontrollálni
és szívelégtelenségben szenvedôknél, a gadolí-
kell. Szoptatás alatt alkalmazott jódos kontraszt-
niumalapúak máj- és veseelégtelenségben.
anyag nem befolyásolja a csecsemô további táplá-lását.
Gadolínium - ha MR-vizsgálat szükséges - adha-
tó várandós nônek, és a szoptatás is folytatható. (Megjegyzés: A gadolínium a köldökzsinóron keresz-
Kontraindikációt a bélsérülés vagy annak gyanúja,
tül a magzati vesébe kerül és utána visszatér a ke-
illetve az ismert túlérzékenység jelent. Fokozott
ringésbe, így a felezési ideje jelentôsen megnô.
óvatossággal adható extensiv colitis, bélstricturák
Nincs egyértelmû adat ugyan a magzati vese káro-
fennállása esetén. A vizsgálat komplikációja lehet
sítására, de véleményünk szerint lehetôleg kerülni
intravasatio, aspiráció és csökkent motilitás.
K o v á c s B a l á z s : A k o n t r a s z t a n y a g o k h a s z n á l a t a
- ha a szén-dioxid használata kimutatott elô-
nyökkel jár (TIPS, gastrointestinalis vérzések, aor-
Mellékhatásaiként leírtak hasi fájdalmat, tenes-
must, hányingert és paraesthesiát az alsó végtagon.
Ezt a kérdést az ESUR ajánlásában nem tárgyalták.
Használata abszolút kontraindikált cerebralis
A szén-dioxid alkalmazása rekeszizom alatt vég-
vagy felsô végtagi angiográfiáknál, illetve bal-jobb
zendô angiográfiákban felmerülhet bizonyos ese-
intracardialis sönt esetén. Ugyanakkor kerülendô
tekben, kihasználva, hogy a szén-dioxid nem aller-
nitrogén-oxydullal történô altatáskor, mert a nitro-
gizál, nem nefrotoxikus és nagyon olcsó:
gén-oxid diffundálhat a szén-dioxid buborékokba,
- ha a beteg kórtörténetében súlyos kontraszt-
ezáltal a buborékok mérete megnô és kevésbé lesz-
nek oldhatók a plazmában, így pedig elzárhatnak
1. Thomsen HS (ed.). Contrast Media: Safety issues and ESUR
3. Shaw DR, Kessel DO. The current status of the use of carbon
guidelines. Heidelberg: Springer Verlag; 2006.
dioxide in diagnostic and interventional angiographic proce-
2. European Society of Urogenital Radiology. Guidelines on
dures. Cardiovasc Intervent Radiol 2006;29:323-31.
Contrast Media. Version 5.0. www.esur.org
Az utóbbi idôben egyre nagyobb hangsúlyt tos, hogy ismerjük a beteg vesefunkciós értékeit,
kaptak a szakirodalomban a kontrasztanya-
azok normális volta esetén kevésbé kell tartanunk a
gok. Ismét elôtérbe kerültek az általuk oko-
kontrasztanyag beadásával járó kockázattól.
zott reakciók, szövôdmények, mind a hagyományos
Jódos kontrasztanyag használatánál a közöltek
jódtartalmú röntgendiagnosztikai készítmények-
szerint még normális vesefunkció esetén is elôfor-
nél, mind pedig a gadolíniumtartalmú MR-kont-
dulhat vesekárosodás (nagy ozmolalitású, nagy
rasztanyagoknál. Ez utóbbi viszonylag új megfigye-
koncentrációjú kontrasztanyagok), így a vizsgálatot
lés, mert eddig MR-kontrasztanyag okozta reakció-
követô hidrálás szükségességérôl külön tájékoztat-
ról, szövôdményrôl csekély számú közlemény je-
Gadolíniumtartalmú anyagot, bármilyen kötés-
A szerkesztôség felkérésére összeállítás készült a
ben is vinnénk be, csak normális vesefunkció ese-
kontrasztanyagokkal kapcsolatos tudnivalókról. Az
tén adjunk, mivel a leírt szövôdményekrôl szóló
itt olvasható három közleményt (58., 64., 68. ol-
közlemények minden esetben oki tényezôként em-
dal) azzal a céllal adjuk közre, hogy hangsúlyozzuk,
lítik a súlyosan beszûkült vesefunkciót. Kisebb
a radiológusnak a kontrasztanyagok beadása elôtt
mértékben szûkült vesefunkció esetén figyelembe
feltétlenül tájékozódnia kell a betegek állapotáról,
kell venni a vizsgálat várható hasznát és az esetle-
elôzô betegségeirôl, különösen a beszûkült vese-
funkcióval járó kórképekrôl. Mindenképpen ajánla-
dr. Lombay Béla
M A G Y A R R A D I O L Ó G I A 2 0 0 7 ; 8 1 ( 1 - 2 ) : 5 8 - 6 3.
APPENDIX 1 EXAMPLES OF PSYCHOTROPIC MEDICATION AS OF 1988* *This list is not necessarily complete, and thefield is constantly changing. New medicationsconditions may be shown to have psychotropicproperties, and listed psychotropics may bewithdrawn from the market or be shown to beineffective. Some medications may be usefulin several of the categories listed. In addition,Also referred