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Rash Cutâneo Tardio na terapêutica com Lamotrigina
- A Propósito de um Caso Clínico
Raquel Ribeiro*; Alda Rosa**; Teresa Maia***
R e s u m o :
O uso de Lamotrigina na Doença Bipolar está
de largo espectro da classe das fenotiazinas, cujo a p rovado desde 2003 pela F.D.A. O r a s h é o mecanismo de acção nos pacientes com Doença efeito secundário mais comumente encontrado e Bipolar se prende com a inibição da libertação de é um motivo frequente de descontinuação do glutamato através da inibição dos canais de sódio tratamento. Têm sido descritos casos raros de e potássio dos neurónios presinápticos e a consequente estabilização da membrana neu- revêem-se os dados existentes na literatura, ronal. A eficácia da LMG no tratamento da respeitantes à utilização de Lamotrigina em Doença Bipolar em adultos foi investigada em 10 doentes bipolares dando-se principal enfoque ao estudos randomizados, contra placebo e dupla- rash, particularizando ainda alguns aspectos do rash com surgimento tardio, de que é exemplo ocaso apresentado. A LMG foi aprovada pela US FDA, em Junho de P a l a v r a s - c h a v e : Lamotrigina; Doença Bipolar;
2003, no tratamento de manutenção, isto é, na R a s h; R a s h de início tard i o.
p revenção de descompensações de adultos bipo-l a res tipo I que tenham sido tratados na fase A B S T R A C T:
aguda com terapêutica standard7. Record a m o s The use of lamotrigine in Bipolar Disorder has também que dados provenientes de 2 estudos3 , 6 been approved by the F.D.A since 2003. Rash is sugeriram que a LMG tem uso, embora limitado, the more frequent adverse effect related to the no tratamento de manutenção de cicladores rápi- reatment with Lamotrigine and in several dos, quer sejam bipolares I ou II pelo que, em cases is the cause for discontinuation of me- caso de necessidade, o seu uso é re c o m e n d a d o dical treatment. The less frequent related cases como uma alternativa ao Lítio ou ao Va l p roato de of rash are the late onset ones. About a w o m e n 's case with a late onset of rash, werevised the clinical use of Lamotrigine in O fármaco não foi aprovado no tratamento agudo Bipolar Disorder published bibliography which dos episódios afectivos bipolares pois não re v e- is followed by a special focus in the rash itself lou eficácia superior ao placebo na maioria dos and finally we present some particular issues e s t u d o s4 , 5 , 6, embora em dois deles se tenha demonstrado eficaz no tratamento da Doença K ey Wo rd s : Lamotrigine; Bipolar disord e r ;
B i p o l a r4 , 5. Embora a LMG não esteja apro v a d a pela FDA no tratamento agudo dos episódiosafectivos bipolares, é actualmente re c o m e n d a d a REVISÃO DO USO DE LAMOTRIGINA
pelas guidelines (com confiança clínica modera- EM DOENTES BIPOLARES:
da) como opção de primeira linha no tratamento A Lamotrigina (LMG) é um fármaco antiepiléptico agudo de pacientes com depressão bipolar, e 12 • Revista do Serviço de Psiquiatria do Hospital Fernando Fonseca
* Interna do Internato Complementar de Psiquiatria: Serviço de Psiquatria doHospital Fernando Fonseca.
** Assistente Hospitalar: Serviço de Psiquatria do Hospital Fernando Fonseca.
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como terapia aguda adjuvante (com confiança Geralmente, o rash grave ou severo ocorre nas clínica substancial) naqueles tendo depre s s ã o seis primeiras semanas de tratamento, ocasional- b i p o l a r, não respondem à terapêutica inicial- mente até às 12 semanas e muito raramente depois disso1 8. Têm sido descritos casos isoladosde rash após longos períodos de tratamento1 9.
LAMOTRIGINA
- EFEITOS ADVERSOS DESCRITOS:
C a l a b rese e colegas procuraram descrever as Os efeitos adversos da LMG são geralmente de principais características de um rash benigno, gravidade ligeira a moderada, sendo mais comuns a cefaleia (19%), náusea (14%), infecção (13%), • Atinge um pico dentro de dias e resolve em e insónia (10%). Foi ainda relatada diarreia em 7% dos casos e tremor em 4% dos casos10.
• Pequenas manchas não confluentes e não Apesar da prevalência de rash em estudos aleatórios de doentes bipolares não ser superior à • Não se faz acompanhar de sintomas sistémicos encontrada com o placebo, o rash é considerado o efeito secundário mais frequente deste fárm a- (leucograma, função hepática e renal e urina II).
c o1 1. A sua incidência tem sido estimada entre1,7% e 39%1 2 - 1 6, sendo na sua grande maioria rash Por outro lado apontam as seguintes característi- l i g e i ros. No entanto, estão também descritas reacções cutâneas severas ligadas à LMG (em estudos realizados com doentes epilépticos), tendo sido relatados casos de Síndrome de Steven- • Envolvimento proeminente do pescoço e tronco Johnson, Necrólise Epidérmica Tóxica e Síndro m e • Qualquer envolvimento dos olhos, lábios, Os estudos realizados na Doença Bipolar (contro- lados e não controlados) mostram que a incidên- • Febre, mal-estar, faringite, anorexia e linfade- cia de rash severo em pacientes tratados com LMG é de 0.1% (três casos entre 2272 doentes estuda- d o s )7 incluindo um caso de Síndrome de Steven- (leucograma, função renal e hepática, urina II).
Johnson ocorrido num doente que fazia a LMGcomo fármaco adjuvante1 7.
Tem sido proposto que o rash associado à LMGc o rresponda na maioria das vezes a reaçcões de CARACTERISTICAS DO R A S H:
hipersensibilidade tardia, que ocorrem nas Um rash que surja nos cinco primeiros dias de te- primeiras 2-3 semanas de tratamento e que se rapêutica provavelmente não terá uma causa re l a- resolvem com a suspensão do fárm a c o2 0. Outro aspecto que apoia a hipótese da existência de um Revista do Serviço de Psiquiatria do Hospital Fernando Fonseca • 13
*** Assistente Graduada: Directora do Serviço de Psiquatria do Hospital FernandoFonseca.
Raquel Ribeiro, Alda Rosa, Teresa Maia
mecanismo imunológico subjacente, são os sin- medicação com Carbamazepina (ou outra dro g a tomas gripais, a linfadenopatia e a eosinofilia que indutora de enzima) deve iniciar a LMG com 50 mg/d, e ir titulando quinzenalmente com aumen-tos graduais da dose do fármaco até atingir os MANEJO CLINICO DO R A S H:
Foram identificados factores de risco para oa p a recimento do rash incluindo uma dose inicial rece existir alguma controvérsia quanto ao e uma taxa de titulação do fármaco acima das manejo clínico do r a s h havendo alguns autore s recomendações, bem como a coadministração que advogam que caso surja um r a s h isolado e com o valpro a t o2 1 , 2 2. Como factores de risco benigno, a dose de LMG não deve ser aumentada minor para o surgimento de rash severo foram ou deve ser mesmo reduzida até o rash re s o l v e r, apontados a comorbilidade com o Vírus da a d v e rtindo o doente para a necessidade de con- Imunodeficiência Adquirida e Lúpus Eritematoso tactar o seu médico caso surjam novos sintomas.
Sistémico, corticoterapia à data de início do fár- No entanto os mesmos autores ressalvam que se maco e a existência de história familiar de r a s h t r a t a r, logo de início, de um r a s h s e v e ro então a d roga deve ser imediatamente suspensa e deveráp ro c e d e r-se ao despiste de um eventual envolvi- É agora reconhecida a importância de uma titu- mento sistémico1 1. Por outro lado, outros autore s lação inicial lenta do fármaco para minimizar o defendem que a LMG deve ser descontinuada ao risco do rash severo. Com esta medida, a taxa de p r i m e i ro sinal de r a s h (excepto se este não esti- rash severo diminuiu enquanto que a taxa de r a s h ver claramente relacionado com o fármaco) por l i g e i ro se manteve2 6. Assim, para minimizar o f o rma a minimizar o risco de r a s h s e v e ro (uma risco de rash severo, as directrizes de pre s c r i ç ã o vez que não é possível determinar realmente se de Lamotrigina nos EUA incluem re c o m e n d a ç õ e s um tipo ligeiro vai evoluir para severo )1 9.
No que respeita à re i n t rodução do fármaco após Em pacientes com Doença Bipolar que não fazem suspensão, por aparecimento de r a s h l i g e i ro , p reconiza-se actualmente que esta só se re a l i z e recomendada é de 25mg/d (primeira e segunda quando a análise risco-benefício o justificar e semanas), 50mg/d (terceira e quarta semanas), desde que o doente possa estar vigiado de pert o 100mg/d na quinta semana e 200mg na sexta de forma a poder procurar o médico de imedia- semana. Caso esteja a ser administrado valpro a t o to, na eventualidade de surgir algum sinal de a dose inicial de LMG deve ser a mesma mas pre- hipersensibilidade. A re i n t rodução deve ser ini- scrita em dias alternados, procedendo-se depois ciada com 5-12.5 mg/d de LMG em monoterapia à subida gradual da dose, cada 15 dias, até à dose e a titulação deve ser muito lenta. Estão docu- final de 100mg. Por fim, se estiver a cumprir mentados alguns casos em que a re i n t rodução do 14 • Revista do Serviço de Psiquiatria do Hospital Fernando Fonseca
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f á rmaco foi conseguida com sucesso2 7 , 2 8. Se o pescoço, pelo que a doente por sua iniciativa sus- r a s h que motivou a descontinuação da terapêuti- ca for severo não deve ser equacionada, de novo, Olanzapina 10mg/d; ocorreu a remissão total do rash em poucos dias.Quinze dias depois do r a s h Seguidamente, apresenta-se um caso de r a s h t a r- estar resolvido a própria doente re i n t roduziu a LMG na dose de 25 mg/d, suspendendo-a no 2ºdia de terapêutica após o re s s u rgimento do r a s h CASO CLÍNICO:
com a mesma localização e características.
Doente X, sexo feminino, 42 anos, com o dia- Actualmente a doente encontra-se medicada com gnóstico de Doença Bipolar I e com antecedentes de vários episódios depressivos e hipomaníacos,agravados nos últimos dois anos, em que nunca D I S C U S S Ã O :
esteve eutímica. Após intoxicação medicamentosa Neste caso, a ausência de doença cutânea prévia voluntária, em 1996, foi medicada com Va l p ro a t o e o facto do r a s h ter remitido após a interru p ç ã o de sódio e com antidepressivo, não havendo da medicação, permitem concluir que o r a s h é reacção cutânea aos fármacos. Em Junho de 2003 um efeito secundário da LMG. A manifestação do fez episódio maníaco com ideias delirantes asso- rash, no que se re f e re à localização e ao tipo de lesão, confere-lhe características de severidade.
Psiquiatria e suspensa a medicação anterior. Émedicada com Olanzapina 10mg/d e Lamotrigina A erupção cutânea teve início ao fim de oito 100mg/d (faz titulação lenta conforme as meses de tratamento pelo que se torna um caso recomendações actuais). Já em ambulatório, r a ro. Parece realmente tratar-se de uma re a ç ã o duas semanas depois, procedeu-se à subida da de hipersensibilidade tardia pois quando se pro- LMG para 200mg/d. A doente esteve compensada cedeu à re i n t roduçao do fármaco, e apesar de até Abril de 2004, altura em que surgiram lesões esta ser feita com uma dose reduzida e já anteri- cutâneas tipo pústula (nódulos averm e l h a d o s o rmente tolerada, o rash re s s u rgiu na Doente. X.
com colecção purulenta), dolorosas e pru r i g i- A exacerbação do rash ocorrida em Agosto e o nosas, dispersas na face, no pescoço e re g i ã o tipo de localização em zonas mais expostas à luz superior do tronco. Foi excluída outra patologia solar (pescoço e face), pode estar re l a c i o n a d a ou introdução de novos fármacos. A doente com uma insolação - aspecto já descrito noutro s negou febre. A dose de LMG foi reduzida para casos 2 9. A re i n t rodução do fármaco após suspen- 100mg/d, constatando-se uma diminuição do são da toma, foi realizada por iniciativa da n ú m e ro de lesões mas mantendo algumas Doente. X (sem o conhecimento do seu médico remanescentes com iguais caracteristicas. assistente) e resultou no re s s u rgimento do r a s h.
Durante as férias, em Agosto 2004, ocorreu uma Pensamos que esta re i n t rodução foi con- nova exacerbação do r a s h, sobretudo na face e t r a p ruducente atendendo ao tipo de rash (com Revista do Serviço de Psiquiatria do Hospital Fernando Fonseca • 15
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características de severidade) e salientamos o guideline for the treatment of patients with bipolar di- facto de ter sido feita com uma dose inicial de rder (revision). Am J Psychiatry Apr; 159 (4 25mg i.e acima da dose de LMG re c o m e n d a d a 9. Calabrese JR, Bowden CL, McElroy SL, et al.
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Source: http://www.psilogos.com/Revista/Vol1N2/Indice2_ficheiros/Rosa.pdf