L’ivermectine (Stromectol) est un antiparasitaire dont l’action repose sur la liaison sélective aux canaux chlore activés par le glutamate présents dans les cellules nerveuses et musculaires des parasites. Cette fixation entraîne une augmentation du flux de chlore, provoquant une hyperpolarisation et une paralysie irréversible. L’ivermectine est active contre la gale, l’onchocercose et certaines strongyloïdoses. Sa biodisponibilité orale est variable, augmentée par la prise alimentaire, et son élimination est principalement fécale via un métabolisme hépatique. Elle ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, ce qui limite les effets neurologiques chez l’homme. Les précautions concernent l’interaction avec les inhibiteurs du CYP3A4, ainsi que les réactions inflammatoires dues à la destruction massive des parasites. Dans les documents de référence, stromectol prix est associé à des protocoles précis adaptés aux différentes infestations, avec une attention particulière sur la sécurité d’emploi en cas d’immunodépression.

Hazai-Ács

A polycystás petefészek szindróma - a metformin-dilemma Apolycystás ovarium szindróma (PCOS) Európában, így Magyarországon is a fogamzó- képes korú nôk mintegy 5-10%-át érinti, így a leggyakoribb nôi endokrin betegségnek tekinthetô. Szimptomatológiája szerteágazó lehet, a tünetek rendszerbe foglalására a késôbbiekben természetesen kitérünk. Elsôdlegesen meddôség, hyperandrogen tünetek és rend-szertelen ciklusok miatt fordulnak a betegek nôgyógyászhoz, ugyanakkor ma már ismert, hogy akórkép mögött igen összetett metabolikus mûködészavar áll. A hazai nôorvosok körében talánnem egyértelmûen alkalmazott terminológia tisztázásához elsôsorban el kell különítenünk az ultra-hangvizsgálat során észlelt polycystás ovarium (PCO) képét, illetve az elôzôekben említett, PCO-hoz társuló metabolikus kórképet, a polycystás petefészek szindrómát (PCOS). A nemzet-közi szakirodalomban fellelhetô még a PCOD (PCO disease) rövidítés is, azonban a továbbiak- Dr. med. habil. Ács Nándor
Semmelweis Egyetem
ban ragaszkodunk a PCOS elnevezéshez.
A PCOS magyarországi aktualitását 2008-ban elsôsorban két tényezô adja: egyrészt az elmúlt évek friss felismerései, amelyek alapvetôen meghatározzák a kórkép diagnosztikáját és terápiáját,és amelyek talán nem kellô alapossággal és nem kellôen széles körben ismertek, másrészt a be-tegek részérôl jelentôs nyomás nehezedik a nôgyógyászra olyan terápiás megoldások vonatkozá-sában, amelyek Magyarországon nem képezik az elfogadott protokollok részét. A PCO szindró-mában szenvedô betegek igen jól vezetett és aktualizált laikus honlapokon informálódnak és cse-rélik ki tapasztalataikat a különbözô kezelési módszerekkel, illetve orvosaikkal kapcsolatban is.
Akik kiemelten foglalkozunk a kórképpel és sok PCOS-beteget gondozunk, mindannyian érez-zük betegeink tájékozottságát és kifejezett igényét a nem konvencionális kezelési lehetôségekvonatkozásában. A PCOS terápiás lehetôségeit a késôbbiekben részletesen tárgyaljuk, itt mostcsak az orális antidiabetikumokra, ezen belül is elsôsorban a metformin alkalmazására szeretnékkitérni.
A metformin jól ismert és régóta alkalmazott gyógyszer 2-es típusú diabetesben szenvedôknél, amely elsôsorban az inzulinérzékenységet javítja, azonban az elmúlt években világszerte terjedô-ben van a PCOS terápiájaként is. A szakmai szempontokat most még figyelmen kívül hagyva, azelsôdleges probléma ezzel kapcsolatosan jelenleg az, hogy Magyarországon egyetlen metforminttartalmazó készítmény sincs törzskönyvezve a polycystás petefészek szindrómát magában foglalójavallati körrel. Ezzel a ténnyel áll szemben ugyanakkor a betegek jelentôs nyomása, akik a kül-földi kedvezô adatok ismeretében kérik, sokszor elvárják a metformin felírását, illetve a kezelô-orvos is szívesen döntene így, látva az igen kedvezô, bizonyítékokon alapuló adatokat.
Anélkül, hogy a PCOS kezelésében különösebben nem érintett "átlag" nôgyógyász olvasót akórkép molekuláris biológiai hátterének részletes bemutatásával kívánnánk untatni, nem tûnikhaszontalannak az alapok ismertetése, elsôsorban a terápiára vonatkozó gyakorlati javaslatokkönnyebb értelmezéséhez.
Alapvetôen három elképzelés körül csoportosulnak a kórkép kialakulására vonatkozó elméletek:• elsôdlegesen a petefészek és a mellékvesekéreg androgén-bioszintézisének hibája, amely • primeren neuroendokrin eltérés, amely az LH pulzusfrekvenciáját és -amplitúdóját fokozza;• az elsôdleges elváltozás az inzulinrezisztencia és a következményes hyperinsulinaemia kiala- E felsorolás az elméletek felállításának történeti sorrendjét is mutatja, jelenleg leginkább az in- zulinrezisztencián alapuló teória tekinthetô elfogadottnak.
136 Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle ■ 2008. augusztus Genetikai háttér. A PCOS öröklôdô voltára utalnak azok az adatok, amelyek a hyperandrogenis-
mus és az inzulinrezisztencia gyakoribb elôfordulását igazolják a PCO szindrómában szenvedônôk rokonai körében. A kórkép kialakulásának hátterében álló gének feltérképezése még nem si-került, számos ígéretes "jelölt" gén ismeretes, átfogó ismereteink azonban jelenleg még nincse-nek e téren. Csak példaként: az inzulinreceptor génen belül észlelt bizonyos minor allélek jelen-léte esetén gyakoribb a PCOS kialakulása.
Mindenképpen említésre érdemes, hogy kis súlyú koraszülött, illetve intrauterin retardált leány újszülöttek késôbbi élete során jellemzô a PCOS gyakoribb megjelenése.
A hyperandrogenismus (HA) és az inzulinrezisztencia (IR) kapcsolatát tekintve korábban fel- merült a kérdés, melyik tekinthetô oknak, illetve okozatnak. E kérdés eldôlni látszik, példáulolyan PCO szindrómában szenvedô nôk vizsgálata alapján, akiknél oophorectomia vagy GnRH-analóg kezelés történt. Ilyen esetekben az androgénszintek nyilvánvaló csökkenése ellenére az IRtovábbra is fennáll, ami azt igazolja, hogy az elsôdleges kóroki tényezô a szénhidrát-anyagcserezavara, a hyperandrogenismus pedig csak ennek következménye.
Az inzulinrezisztencia és a következményes hyperinsulinaemia az alábbi utakon vezet PCOS Az inzulin• közvetlenül és/vagy az LH-stimulus fokozása révén növeli a petefészek és a mellékvesekéreg • csökkenti a májban az SHBG és az IGF-1-kötô fehérje szintézisét (az elôbbi révén emelke- dik a szérum szabad androgénszintje, az utóbbi révén pedig a szabad IGF-1-szint nô, amelytovább stimulálja az androgéntermelést); • emelkedett szérumszintje hozzájárul a folliculogenesis folyamatának elakadásához, így alakít- va ki a PCO jellegzetes ultrahangképét.
Az inzulin saját sejtmembránreceptorán keresztül fejti ki biológiai aktivitását. A receptor a-alegy- ségéhez kötôdve az inzulinmolekula beindítja a sejten belüli b-alegység tirozinkináz-aktivitását,melynek eredménye az inzulinhatás kibontakozása. Az inzulinrezisztencia hátterében többfélemechanizmus is állhat, azonban a PCOS-betegek sejtjeinek inzulinreceptor-száma, azok inzulin-affinitása és a receptorok struktúrája általában normális, tehát a legvalószínûbb egy ún. posztre-ceptor mechanizmus szerepe. Nagyon tetszetôs elképzelés, hogy a sejten belüli b-alegységhez kö-tôdô fehérjéken nem a normális esetben végbemenô tirozinfoszforiláció történik, hanem szerin-foszforiláció, amelynek révén a receptorhoz normálisan kötôdik ugyan az inzulin, biológiai akti-vitást azonban nem fejthet ki. A szerinfoszforiláció elmélete megmagyarázza a hyperandrogenis-mus kialakulását is, ugyanis a b-alegységet foszforiláló kináz enzim foszforilálja a citokróm P450c17 enzimet is, amely az androgénszintézis egyik kulcsenzime mind a petefészekben, mind a mel-lékvesekéregben. PCOS-betegeknél az inzulinrezisztencia nem általános, csak bizonyos szervek-ben, például a májban és a vázizomzatban észlelhetô, és különbözô súlyossággal fordulhat elô.
Ez lehet a magyarázata annak is, hogy számos betegnél a klinikailag nyilvánvaló PCOS ellenéremég célzott vizsgálattal sem mutatható ki inzulinrezisztencia.
A polycystás petefészek szindróma tünettana és diagnosztikája A PCOS igen összetett kórkép, elsôdleges tünete az oligo/anovulatio és a következményes med-dôség, a rendszertelen ciklusok, a hyperandrogenismus jelei (elsôsorban hirsutismus, acne), illet-ve az androgén jellegû alopecia, valamint az ultrahangvizsgálat során észlelt polycystás petefészekképe. Mindezen tüneteken belül a kórkép az egyes betegeknél igen változatos képet mutathat. A PCOS rendszerezésére több beosztási sémát vezettek be, ezek közül a legismertebbek: • National Institutes of Health (NIH) 1990;• ESHRE/American Society for Reproductive Medicine (rotterdami kritériumok) 2003;• Androgen Excess Society 2006.
2008. augusztus ■ Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle 137 Európában - így Magyarországon is - a 2003-ban felállított rotterdami kritériumok az álta- lánosan elfogadottak. Eszerint a PCOS diagnózisa akkor állítható fel, ha az oligo/anovulatio, a hyperandrogenismus és a jellemzô ultrahangkép közül legalább két tünet megjelenik, valaminta hyperandrogenismus egyéb oka kizárható. Ez alapján a betegek négy fenotípusba sorolhatók: • hyperandrogenismus + anovulatio + PCO (60%);• hyperandrogenismus + anovulatio (10%);• anovulatio + PCO (10%);• hyperandrogenismus + PCO (20%).
Az említett tüneteken túlmenôen kiemelt fontosságú az inzulinrezisztencián alapuló kardiometa- bolikus szindróma, elsôsorban a lipidparaméterek kóros eltolódásával, valamint a gyakori obesitas,bár ez utóbbi PCO szindrómához társulása jelentôsen ritkább, mint azt korábban gondolták.
A PCOS diagnosztikája során elsôdleges a kórkép klinikai megjelenése révén nyerhetô informá- ció, a cikluszavarok, a hosszabb ideje fennálló meddôség, a hyperandrogenismus korábban emlí-tett tünetei, valamint az ultrahangvizsgálat. Ezen túlmenôen mérni kell az LH- és FSH-szintet, azösztradiolt és a progeszteront a megfelelô ciklusszakban, a tesztoszteront és szabad tesztoszteront,lehetôség szerint az androszténdiont és a DHEA-szulfátot. A gyakran társuló eltérések miatt a kor-rekt diagnosztika magában foglalja a pajzsmirigymûködés ellenôrzését és a prolaktinszint mérésétis. Tekintettel arra, hogy a kórkép hátterében ismert az inzulinrezisztencia fennállása, orális cukor-terhelés (OGTT) végzendô, az inzulinszintek mérésével. A felsorolt jellemzôk elváltozásai közüljellemzô az LH-szint kifejezett emelkedése. Ismert adat, hogy az LH/FSH arány PCO szindró-mában szenvedôknél 2-3-szorosára emelkedik. Mind a tesztoszteron-, mind a szabad tesz-toszteronszint emelkedett; az androszténdionszint emelkedése elsôsorban a petefészek kóros mû-ködésére utal, a DHEA-S ezzel szemben a mellékvesekéreg kiemelt szerepére. A kóros OGTT, il-letve a hyperinsulinaemia természetesen megerôsíti a diagnózisunkat, azonban számos esetbennormoglykaemiát és normoinsulinaemiát észlelünk egyértelmûen PCO szindrómában szenvedôbetegeknél, tehát e vizsgálatok mindenképpen a korrekt kivizsgálás részét jelentik, de semmikép-pen nem tekinthetôk sine qua nonnak a diagnózis felállításánál. Megbízhatónak tûnô adatok alap-ján a PCO szindrómában szenvedô nôk mintegy 50-70%-ánál igazolható inzulinrezisztencia.
Életmódbeli változtatások. Bár banálisnak tûnik, de nagyon sok esetben elmarad a gyógyszeres
kezelés megkezdése elôtt, illetve azzal párhuzamosan a megfelelô diéta és testmozgás beállítása,
illetve elhízott betegeknél a testsúly jelentôs csökkentése. A diéta lényegében megfelel a cukor-
betegeknél alkalmazottnak: többször, kevesebb étel fogyasztása, a szénhidrátbevitel csökkentése.
A testmozgás esetén a rendszerességen van a hangsúly, a mozgás formája a beteg igénye szerint
alakítható. A diéta-testmozgás-súlycsökkentés triászt alkalmazva a betegek jelentôs részénél né-
hány hónap alatt javulnak a tünetek, a ciklus sokszor rendszeressé válik, és peteérés észlelhetô.
A gyógyszeres kezelés vonatkozásában a kórkép terápiáját alapvetôen két cél közötti választás alapján kell meghatároznunk. Amennyiben a beteg a közeljövôben nem tervez terhességet, úgy tü-neti kezelés jön szóba, gyermekvállalás terve esetén pedig az ovulatio-indukció valamely formája.
Tüneti terápia. Gyermeket nem tervezô nôk esetén alapvetô cél a hyperandrogen tünetek masz-
kírozása, illetve a ciklus rendezése, nem utolsósorban onkológiai vonatkozásai miatt. Az anovula-tio miatt kialakuló tartós, ellensúlyozatlan ösztrogénhatás PCOS-betegeknél ugyanis igazoltanendometrium-hyperplasiához, illetve -carcinomához vezethet. A tüneti kezelés legcélszerûbb éslegegyszerûbb megoldását a fogamzásgátló tabletták szedése jelenti, elsôsorban természetesen azantiandrogen hatású gesztagént tartalmazóké, bár az egyéb orális kontraceptivumok is hatéko-nyan rendezik a ciklust, illetve mérséklik a hyperandrogen tüneteket.
Ovulatio-indukció. Amennyiben gyermeket tervez a PCO szindrómában szenvedô nô, a normális
ovulatio beindítását kell elérnünk. A PCOS kezelésének kezdeteit a laparotomiából végzett ovarium- 138 Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle ■ 2008. augusztus ékresectio jelentette. A mûtéti megoldás finomítását a laparoscopos ovarium-drilling bevezetése hozta.
Egyik eljárás esetén sem ismert pontosan, milyen úton javítja az endokrin kórképet, de mindkettô ha-tása csak átmeneti, csupán néhány hónapra rendezi a ciklust. Ma már csak a laparoscopos drillingnekvan létjogosultsága, de ennek is csak azokban az esetekben, ahol a gyógyszeres kezelés eredménytelen.
PCO szindrómában az ovulatio-indukció elsôként választandó kezelési megoldását a clomiphen- terápia jelenti. A megfelelôen alkalmazott, ultrahang- és hormonszintvizsgálatokkal ellenôrzöttclomiphen-kezelés a diéta-súlycsökkenés-testmozgás mellett nagyon hatékonyan idéz elô peteérést.
Az önmagában alkalmazott clomiphen alternatíváját jelenti az ún. "hormonális ékresectio", amikor a clomiphen-kezelés elôtt a petefészek emelkedett androgénszekrécióját orális fogamzás-gátló adásával blokkoljuk, illetve a mellékvesekéreg által kiváltott hyperandrogenismust párhuza-mosan alkalmazott kis dózisú szteroiddal védjük ki. E kezelési séma jelentôsen javíthatja az ön-magában adott clomiphen hatását.
A fentiek eredménytelensége esetén gonadotropin-kezelés választható, ekkor azonban jelentô- sen emelkedik az ikerterhességek elôfordulása.
Tekintettel arra, hogy a PCOS kialakulásának patomechanizmusa az inzulinrezisztencián alapul,plauzibilis megoldásként adódik az inzulinérzékenységet javító gyógyszerek alkalmazása, mind a csaktüneti kezelést igénylô, mind az ovulatio-indukciós csoportban. Az elsôsorban a 2-es típusú diabeteskezelésében használt vegyületek közül a metformint alkalmazzák rendkívül széles körben világszertea PCOS terápiájában. A metformin hatásának pontos mechanizmusa PCO szindrómában nem telje-sen tisztázott, ismert azonban, hogy az inzulinérzékenység javítása révén csökkenti az LH-szekréciótés az androgének képzôdését. Mérsékli a májban a gluconeogenesist és a glukózfelszabadulást, vala-mint enyhe testsúlycsökkenést eredményez. PCO szindrómában szenvedô nôknél a metformin place-bóval összehasonlítva önmagában adva is szignifikánsan javítja a peteérés esélyét (a csak metformin-nal kezeltek 69%-ánál következett be ovulatio), clomiphennel együtt alkalmazva pedig tovább erôsítia clomiphen-monoterápia ovulatio-indukciós hatását. Gonadotropinokkal párhuzamosan adva szin-tén jobb terhességi arány érhetô el, mint az önmagukban adott gonadotropinokkal, továbbá a kom-binált kezelés csökkenti az ikerterhesség kialakulásának esélyét. Ovulatio-indukciót nem, csak tünetiterápiát igénylô betegek esetén a fogamzásgátló kezelést elônyösen egészíti ki a metformin, csökkent-ve az inzulinrezisztenciát, míg a fogamzásgátló mérsékli a hyperandrogen tüneteket. A metformin-kezelés kifejezetten elônyös hosszú távú következménye a PCOS-betegek fokozott cardiovasculariskockázatának csökkenése - a lipidparaméterekre, a szénhidrát-anyagcserére, a vérnyomásra és azendothelfunkcióra gyakorolt hatás révén. A metforminnal kezelt nôk esetén jelentôsen kisebb a 2-estípusú diabetes kialakulásának esélye, illetve jelentôsen késleltethetô annak megjelenése, valamint ametforminnal kezelt terhesek körében csökken az egyébként lényegesen gyakoribb csökkent glukóz-tolerancia és gestatiós diabetes gyakorisága. Mindezen tények alapján a metformint világszerte igenszéles körben alkalmazzák a PCOS elsôként választandó terápiájaként.
A kérdés nemzetközi aktualitását jól példázza, hogy az ESHRE és az American Society for Reproductive Medicine 2007-ben szükségesnek látta egy Consensus Workshop megtartását e téma-körben. Az idén tavasszal megjelent ajánlásában a két szervezet a clomiphent jelöli meg a PCOS el-sôként választandó kezeléseként, annak eredménytelensége esetén pedig második vonalban agonadotropin-kezelést, illetve laparoscopos ovarium-drillinget javasol. A metformin-kezelést kizáró-lag a kimutatottan csökkent glukóztoleranciában szenvedô betegek számára tartja szükségesnek amunkacsoport. Hangsúlyozzák azt is, hogy a PCOS-betegek kezelése nem lehet uniformizált, min-den betegnél egyénre kell szabni a kezelést, az adott tünetek és vizsgálati eredmények függvényében.
Az ajánlás ismeretében ugyanakkor a Fertility and Sterility szükségét érezte, hogy szerkesztôségi cikkben fejtse ki ezzel ellentétes véleményét, a metformin-kezelés elônyeit és szükségességét hangsú-lyozva. Az ellentétes nézetek konszenzuskeresô feloldását jelentheti a szerkesztô terápiás ajánlása, mi- 2008. augusztus ■ Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle 139 szerint az azonnali ovulatio-indukciót igénylô nôk esetén a clomiphen-kezelés a választandó meg-oldás, de additív elônyei miatt javasolt ennek kiegészítése metforminnal, ha viszont a tervezett ter-hesség több mint fél év múlva kívánatos, akkor a metformin választandó, megfelelô diétával és test-mozgással együtt, amely az esetek többségében önmagában peteérést eredményez. Hangsúlyossáválik a PCOS-betegek kezelésének individualizálása a terápiás lehetôségek ésszerû kombinálásával.
Mindenképpen érdemes szólnunk a két fô terápiás megoldás teljesen eltérô hatásmechanizmu- sáról. A clomiphen világszerte az ovulatio-indukció elsôdleges szere, ami gyakorlatilag azonnalihatást fejt ki. A metformin ezzel szemben az inzulinérzékenység javítása révén, "hosszabb áttét-tel" hat, így 3-6 hónap szükséges a peteérés megindulásához. Abban a betegcsoportban, aholazonnali eredményt kell elérnünk, természetesen a clomiphen választandó, ahol azonban a gyer-mekvállalás csak késôbbi terv, mindenképpen érdemes a metformin általános, anyagcserére gya-korolt elônyeit is mérlegelnünk.
További nagyon fontos kérdést vet fel a teherbe esés után a metformin-kezelés folytatása vagy mielôbbi abbahagyása. Ismert, hogy a PCO szindrómában szenvedô nôk terhessége esetén gya-koribb a gestatiós diabetes és a praeeclampsia, illetve nagyobb a következményes perinatalis mor-biditás. Számos szerzô javasolja a metformin-kezelés folytatását a terhesség idején is, mellyel mér-sékelhetô e kórképek kialakulásának PCOS esetén ismerten fokozott kockázata. Az ennek bizton-ságosságát vizsgáló prospektív, véletlen besorolásos tanulmányok eredményei még nem állnakrendelkezésre, bár nem észlelték a metformin magzatkárosító hatását.
Jog és etika. A fentiekben részletezett élettani adatok és terápiás javaslatok kizárólag szakmai
szempontokat vesznek figyelembe. Mindenképpen hangsúlyoznunk kell azonban, hogy a met-formin Magyarországon nem rendelkezik a PCO szindrómára vonatkozó javallati körrel, tehát an-nak e betegcsoportban történô alkalmazása úgynevezett elôirattól eltérô ("off label") kezelést je-lent. Itt áll elô az a már a bevezetô részben is említett probléma, amivel az elmúlt néhány évben egy-re gyakrabban kerülünk szembe, hogy a kórkép terén igen jól tájékozott, a tünetek és a meddôségmiatt elkeseredett és feszült betegek követelik a kezelôorvostól a metformin-kezelés beállítását.
A kórképpel kitüntetetten foglalkozó nôgyógyászok számára a cikkünkben is ismertetett, a metforminra vonatkozó eredmények jól ismertek, továbbá a saját tapasztalatok is igen kedvezôeklehetnek. E helyrôl természetesen nem javasolhatunk semmiféle, a hazai terápiás protokollokbannem szereplô kezelési formát. Továbbra is igaz, hogy ha a szülész-nôgyógyász kezelôorvos jog-követô magatartást tanúsít, nem indíthat metformin-kezelést. Mindezek ismeretében természete-sen nem tekinthetôk hazai terápiás javaslatnak a cikk metforminra vonatkozó kitételei, a problé-ma lehetséges feloldását a PCO szindrómában szenvedô nôk endokrinológussal és/vagy dia-betológussal együttmûködésben végzett kezelése jelentheti. A betegség számos belgyógyászativonatkozása és hosszú távú szövôdménye, illetve ezek lehetséges megelôzése okán a PCO szind-rómában szenvedô nôk számára egyébként is ez a megoldás tûnik támogathatónak.
JAVASOLT IRODALOM
Boomsma CM, Fauser BC, Macklon NS. Pregnancy complications in women with polycystic ovary syndrome. Semin Reprod Med. 2008;26:72-84.
Bremer AA, Miller WL. The serine phosphorylation hypothesis of polycystic ovary syndrome: a unifying mechanism for hyperandrogenemia and insulin resistance.
Fertil Steril. 2008;89:1039-1048.
Creanga AA, Bradley HM, McCormick C, Witkop CT. Use of metformin in polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2008;111:959-968.
Essah PA, Apridonidze T, Iuorno MJ, Nestler JE. Effects of short-term and long-term metformin treatment on menstrual cyclicity in women with polycystic ovary
syndrome. Fertil Steril. 2006;86:230-232.
Lord JM, Flight IHK, Norman RJ. Metformin in polycystic ovary syndrome: Systematic review and meta-analysis. BMJ. 2003;327:951-955.
Nestler JE. Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2008;358:47-54.
Nestler JE. Metformin in the treatment of infertility in polycystic ovarian syndrome: an alternative perspective (editorial). Fertil Steril. 2008;90:14-16.
Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, Manguso F, Russo T, Cascella T, et al. Prospective parallel randomized, double-blind, double-dummy controlled clinical trial
comparing clomiphene citrate and metformin as the first-line treatment for ovulation induction in nonobese anovulatory women with polycystic ovary syndrome.
J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:4068-4074.
Polycystic Ovary Syndrome Writing Committee. American Association of Clinical Endocrinologists position statement on metabolic and cardiovascular conse-
quences of polycystic ovary syndrome. Endocr Pract. 2005;11:126-134.
Sinawat S, Buppasiri P, Lumbiganon P, Pattanittum P. Long versus short course treatment with metformin and clomiphene citrate for ovulation induction in women
with PCOS. Cochrane Database Syst Rev. 2008;1:CD006226.
Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod.
2008;23:462-477.
Wu J, Zhu Y, Jiang Y, Cao Y. Effects of metformin and ethinyl estradiol-cyproterone acetate on clinical, endocrine and metabolic factors in women with polycystic
ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2008;24:392-398.
140 Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle ■ 2008. augusztus

Source: http://pco-szindroma.hu/index/orvosoknak_magyar_acs_nandor2008.pdf