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Uso de psicofármacos en el embarazo
Rebok, Federico*; Daray, Federico Manuel**
*Rebok, F.
Jefe de Trabajos Prácticos, III Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA.
Médico especialista en Psiquiatría.
Médico de Planta, Hospital “Braulio A. Moyano”, CABA.
**Daray FM.
Jefe de Trabajos Prácticos, III Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA.
Doctor de la UBA, área farmacología, Facultad de Medicina.
Médico Residente de 3ºaño, Hospital “Braulio A. Moyano”, CABA.
1. Introducción
El empleo de psicofármacos en el embarazo genera una decisión compleja para el psiquiatra. Ésta implica valorar, por un lado, las posibles complicaciones de las enfermedades psiquiátricas durante el mismo y, por otro lado, los riesgos potenciales de la exposición fetal a En la mujer embarazada, las enfermedades psiquiátricas no tratadas o tratadas inadecuadamente pueden llevar a un escaso cumplimiento de los controles prenatales, una nutrición inadecuada, un aumento del consumo de medicamentos sin control médico, un incremento en el consumo de tabaco y alcohol y complicaciones en los vínculos familiares Todos los psicofármacos atraviesan la placenta y se encuentran en líquido amniótico, lo que expone al feto a cierto grado de riesgo (Doering y Stewart, 1978; Hostetter y col., 2000). La evaluación del mismo depende del período gestacional en que se produce la exposición. Durante las primeras dos semanas de gestación las células embrionarias son multipotenciales, por lo que si un fármaco afecta alguna de ellas otras células pueden reemplazarlas y si se afectan todas se producirá la muerte del embrión previo a la anidación. Por esto, durante este periodo, las posibilidades son que el fármaco carezca de consecuencias sobre le embrión o que la mujer no se entere que fue fecundada (Mazaira, 2004). Durante el primer trimestre del embarazo tiene lugar la organogénesis, aquí los psicofármacos pueden afectar la formación de los órganos dando lugar a malformaciones morfológicas macroscópicas (Mazaira, 2004). Se dice que un fármaco tiene efectos teratogénicos cuando aumenta el riego de padecer una malformación, que en la población general es aproximadamente del 2% al 3% (Nelson y Holmes, 1989). Algunos fármacos tienen una acción teratogénica inespecífica, afectando a los órganos que se encuentran en desarrollo en el momento en que son administrados. En estos casos, una diferencia de 1 ó 2 días puede cambiar el perfil teratogénico. Otros fármacos tienen una acción teratogénica específica, afectando determinados órganos o tejidos. En estos casos, la administración de los mismos por fuera del período de formación de dichos órganos no generará estas malformaciones (Aramijo y Benitez, 2003). Durante el segundo y tercer trimestre del embarazo los psicofármacos pueden alterar el desarrollo y/o el funcionamiento de determinados órganos (Aramijo y Benitez, 2003). De esta forma, pueden dar origen a complicaciones obstétricas (parto pretérmino, bajo peso al nacer y requerimiento de cuidados intensivos), toxicidad perinatal (reacciones adversas similares a las que se observan en el adulto y síndromes de abstinencia) o secuelas neuroconductuales que se manifiestan a largo plazo. Food and Drug Administration (FDA) clasifica a los fármacos en cinco categorías según el riesgo fetal asociado a su empleo durante el embarazo (Tabla 1, www.fda.gov). Si bien esta clasificación aún está en vigencia, la misma se encuentra sujeta a discusión ya que no es de una gran utilidad clínica y puede llevar a decisiones equivocadas al agrupar, en una misma categoría, drogas con experiencia de uso clínico diferentes. Por esto, se ha planteado la posibilidad de reemplazarla por descripciones narrativas que brinden información más precisa Ningún psicofármaco ha sido aprobado por la FDA para su uso durante el embarazo, por esto, su empleo depende de la valoración de los riesgos y los beneficios que se pueden obtener con el tratamiento. Esta decisión debe ser consensuada con la embarazada y su pareja, y todo debe quedar asentado en la Historia Clínica (Paton, 2008). En este artículo se realiza una revisión bibliográfica acerca del uso de antidepresivos, estabilizadores del ánimo, benzodiazepinas y antipsicóticos durante el embarazo; presentando los datos relevantes acerca de los efectos teratogénicos, las complicaciones obstétricas, la toxicidad perinatal y las secuelas neuroconductuales de estos grupos farmacológicos. Tabla 1. Clasificación de la FDA para los fármacos según el riesgo fetal asociado a su empleo
Categoría Interpretación
Estudios controlados en embarazadas no han demostrado riesgos para el feto. No existe evidencia de riesgo en humanos. Estudios en animales no han mostrado efectos adversos sobre el feto, pero no hay estudios clínicos adecuados en mujeres embarazadas. El riesgo no puede ser descartado. Estudios en animales han revelado efectos adversos en el feto y no hay estudios adecuados en mujeres. La droga puede ser útil en mujeres embarazadas a pesar de sus riesgos potenciales. Evidencia de riesgo. Estudios de investigación o post-marketing en humanos han mostrado riesgo fetal. Sin embargo, los beneficios potenciales para el uso de la droga pueden ser más importantes que el riesgo potencial. Contraindicado durante el embarazo. Estudios de investigaciones o informes post-marketing en animales o humanos, han mostrado evidencia positiva de anormalidad fetal o un riesgo que claramente es mayor que cualquier tipo de beneficio para el paciente. 2. Antidepresivos
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Hay poca evidencia sobre el uso de ISRS durante el embarazo y gran parte de ésta es sobre la fluoxetina. La mayoría de los estudios hacían hincapié en los efectos de los ISRS durante el último trimestre de embarazo y se pensaba que la exposición a estos fármacos durante el primer trimestre no generaba efectos teratogénicos. Sin embargo, en los últimos tres años han surgido algunos reportes que contradicen estos datos. Uno de los reportes proviene de GlaxoSmithKline, aún no ha sido publicado en una revista científica pero está disponible en el siguiente sitio de internet: http://ctr.gsk.co.uk/summary/paroxetine/epip083.pdf y ha sido comentado por Williams y Wooltorton (2005). Este estudio sugiere que la paroxetina duplica el riesgo de malformaciones cardiovasculares, en especial defectos en la formación del tabique ventricular. Debido a esto la FDA cambió la clasificación de la paroxetina de clase C a clase Recientemente, Källén y Otterblad Olausson (2007), empleando el Swedish Medical Birth Register, han encontrado que el uso de ISRS durante el primer trimestre de embarazo no se asocia con un aumento global en el riesgo de malformaciones congénitas, exceptuando un aumento en la incidencia de malformaciones cardíacas con paroxetina. Otros dos estudios caso-control, han sido publicados recientemente. En el primero de estos, el Nacional Birth Defects Prevention Study, no se encontró asociación entre el uso de ISRS y malformaciones cardíacas. Sin embargo, se detectó que la exposición a los ISRS (en particular paroxetina) provocaba un ligero aumento en la incidencia de anencefalia, craneosinostosis y ónfalocele (Alwan y col., 2007). El segundo, el Slone Epidemiology Center Birth Defects Study, no encontró un aumento del riesgo de craneosinostosis, ónfalocele o malformaciones cardiovasculares con paroxetina. Sí se detectó una asociación significativa entre el uso de sertralina y ónfalocele (Louik y col., 2007). Cabe destacar que si bien en ambos estudios se detectó un aumento en la incidencia de malformaciones, el riesgo absoluto es bajo, por lo que no se los considera teratógenos mayores (ACOG, 2008). La exposición a ISRS en el último trimestre del embarazo se asocia a un aumento de complicaciones neonatales: partos prematuros, bajo peso al nacer y baja puntuación de Apgar (Simon y col., 2002). También se ha descripto la aparición de efectos adversos como inquietud, nerviosismo, taquipnea, llanto débil, hipotonía muscular y aumento del número de admisiones en cuidados intensivos, en neonatos expuestos a ISRS durante el último trimestre del embarazo (Dahl y col., 1997; Nordeng y col., 2001; Stiskal y col., 2001; Costei y col., 2002). Recientemente, se detectó la asociación entre el uso de ISRS en el último trimestre del embarazo e hipertensión pulmonar persistente en el neonato (Chambers y col., 2006). En relación con las alteraciones neuroconductuales a largo plazo, un estudio prospectivo demostró que la exposición a fluoxetina durante el embarazo no afectaba el coeficiente intelectual (IQ), el desarrollo del lenguaje y tampoco generaba alteraciones conductuales en niños de edad preescolar (Nulman y col., 1997). El uso de ISRS durante el embarazo debe ser valorado en el contexto clínico, teniendo en cuenta los riesgos que implica la recaída del cuadro psiquiátrico de base. En caso de emplear un ISRS, se recomienda evitar el uso de paroxetina. En caso de ser necesario discontinuarlos, se recomienda hacerlo gradualmente para evitar los síntomas de abstinencia • Antidepresivos Tricíclicos (ATC)
Inicialmente, se sugería que el uso de ATC durante el primer trimestre del embarazo se asociaba a malformaciones congénitas de las extremidades (Barson, 1972; Elia y col., 1987). Sin embargo, estos resultados no fueron confirmados en estudios posteriores (Altshuler y col., El uso de ATC durante el tercer trimestre del embarazo se ha asociado a la aparición de cuadros de toxicidad fetal o síndromes de abstinencia caracterizados por letargia, hipotonía y efectos anticolinérgicos como constipación, retención urinaria y taquicardia (Eggermont, No se han detectado alteraciones neuroconductuales a largo plazo en fetos expuestos a ATC durante el embarazo (Nulman y col., 1997). • Otros Antidepresivos
Es escasa la información sobre la seguridad en el embarazo de los nuevos antidepresivos (bupropion, duloxetina, mirtazapina, nefazodona y venlafaxina). Los datos actuales sugieren que no aumentan el riesgo de malformaciones congénitas o efectos adversos (Kesim y col., 2002; Einarson y col., 2003; Rohde y col., 2003; Yaris y col., 2004, 2005).
Tabla 2. Clasificación de la FDA para los antidepresivos según el riesgo fetal.
Nuevos Antidepresivos
3. Estabilizadores del ánimo
Litio
La administración de litio durante el primer trimestre del embarazo se asocia a un incremento del riesgo de padecer malformaciones cardíacas congénitas; en especial, la anomalía de Ebstein (Weinstein y Goldfield, 1975). Ésta se caracteriza por la presencia de alteraciones de la válvula tricúspide, dilatación del ventrículo derecho y en ocasiones comunicación interventricular. Actualmente, se cree que el riesgo de padecer esta anomalía ha sido sobredimensionado en el pasado (Cohen y col., 1994) y se estima que el riesgo de presentar esta patología en hijos de madres que recibieron litio en el primer trimestre ronda el 0,1% - riesgo de 1:1000 en niños de madres expuestas al litio contra 1:20000 en la población La exposición del feto al litio durante el segundo y tercer trimestre del embarazo ha sido asociada al desarrollo de cambios reversibles en la función tiroidea, arritmias cardíacas del neonato, diabetes insípida nefrogénica, hipoglucemia, polihidramnios, parto prematuro, y un floppy infant syndrome similar al que se desarrolla frente a las benzodiazepinas (Karlsson y col., 1975; Mizrahi y col., 1979; Wilson y col., 1983; Llewellyn y col., 1998). Por otro lado, la toxicidad neonatal por litio incluye los siguientes síntomas: flaccidez, letargia y reflejo de succión débil (Woody y col., 1971). Se recomienda evaluar el riesgo que supone no tratar la enfermedad materna frente al riesgo de la exposición del feto al litio, siendo ideal evitar la administración de este estabilizador del ánimo durante el primer trimestre del embarazo (ACOG, 2008). En el caso de que se establezca o continúe el tratamiento con litio, se deberá monitorear la litemia a lo largo del embarazo y durante el post-parto, al comienzo mensualmente y hacia el final en forma semanal (American Academy of Pediatrics, 2000). Este es un importante factor a tener en cuenta ya que durante el transcurso del embarazo se produce un decremento de las concentraciones plasmáticas de este catión (por un aumento del volumen de distribución) y luego un incremento del mismo tras la reducción del volumen de distribución materno en el post-parto inmediato (Mazaira, 2005). En este último caso deberá reducirse un 20% a 30% la dosis dos a tres semanas antes del parto, a fin de evitar los fenómenos de toxicidad en el Se aconseja fraccionar la dosis del litio (3 ó 4 tomas) para evitar picos plasmáticos y realizar una ecografía de alta resolución con ecocardiografía fetal en las semanas 18 a 20 para descartar la presencia de cualquier anomalía cardíaca (American Academy of Pediatrics, • Ácido valproico
La información acerca de la consecuencia de la administración de anticonvulsivantes que poseen efectos estabilizadores del ánimo (ácido valproico, carbamazepina y lamotrigina) proviene de estudios realizados en mujeres con epilepsia. La administración de ácido valproico durante el embarazo se asoció a una incidencia de malformaciones congénitas del 11% (Mazaira, 2004), con un riesgo del 1%-3,8% para la producción de anomalías del tubo neural (efecto dosis dependiente) (ACOG, 2008). Entre las malformaciones se destacó la espina bífida, con una incidencia del 1% a 5%. También se relacionó al ácido valproico con la producción de anomalías craneofaciales, digitales y Se ha descripto un «síndrome fetal por valproato», caracterizado por una restricción en el crecimiento fetal, dismorfia facial, alteraciones cardíacas y de miembros y alteraciones Durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se han reportado casos de hemorragias maternas (vg. hemorragias intrauterinas) por disminución y alteración de la función plaquetaria, además de una merma de los factores K dependientes (Mazaira, 2005). Dentro de la toxicidad neonatal se han reportado hepatotoxicidad, coagulopatías, hiperbilirrubinemia e hipoglucemia (Kennedy y Koren, 1998). Se propone utilizar dosis de ácido valproico menores a 1000 mg/día y en tomas • Carbamazepina
El empleo de carbamazepina durante el primer trimestre del embarazo se asoció a un incremento en la posibilidad de padecer espina bífida (1% vs. 0,03% de la población general) Su empleo durante el segundo y el tercer trimestre se asocia a un mayor riesgo de retraso del crecimiento intrauterino y a hemorragias fetales. También, se ha descripto un «síndrome fetal por carbamazepina» caracterizado por la presencia de malformaciones craneofaciales -especialmente el paladar hendido- microcefalia e hipoplasia ungueal (Moore y Las recomendaciones respecto del uso de ácido valproico o carbamazepina durante el ¾ Precauciones a tener en cuenta durante la etapa inicial del embarazo: Sería deseable evitar el empleo de ácido valproico o carbamazepina durante el primer trimestre del embarazo (ACOG, 2008). En el caso en que esto no sea posible, se deberá suplementar el tratamiento con la administración de ácido fólico en una dosis de 4 mg/día, desde los tres meses anteriores a la concepción hasta la semana 14 de la misma. ¾ Precauciones a tener en cuenta durante la etapa final del embarazo: Se deberá administrar un suplemento de vitamina K (10-20 mg/día, vía oral) a la madre durante el último mes del embarazo (ACOG, 2008). Se deberá administrar vitamina K (1 mg, vía intramuscular) al recién nacido en forma También, se recomienda realizar una ecografía de alta resolución con ecocardiografía fetal entre las semanas 18 y 20 (ACOG, 2008), y dosaje de alfa-fetoproteína y amniocentesis si fuera necesario detectar una anomalía del cierre del tubo neural (Mazaira, 2005). • Otros estabilizadores del ánimo
Lamentablemente, existe poca experiencia en la utilización de estos psicofármacos en el embarazo, y la mayoría de la misma proviene de estudios realizados en animales. lamotrigina produce, durante su administración en el primer trimestre del
embarazo, una tasa de teratogenia del 1,8% (Ernst y Goldberg, 2002); pudiendo incrementar el riesgo de malformaciones faciales de la línea media, especialmente a dosis mayores de 200 mg/día (Holmes y Wyszynski, 2004; Morrow y col., 2006). Se ha visto que este fármaco disminuye los niveles de folatos en ratas, razón por la cual se postula sería conveniente la administración de un suplemento de ácido fólico en mujeres embarazadas (Iqbal y col., 2001). gabapentina produjo toxicidad en animales: retraso en la osificación, hidronefrosis
y pérdidas post-implantes en conejos (Iqbal y col., 2001); aunque es incierto su potencial Por su parte, el topiramato se ha asociado, en animales, a la aparición de anomalías
craneofaciales y esqueléticas y a una disminución del peso de las crías (Ernst y Goldberg,
Tabla 3.
Clasificación de la FDA para estabilizadores del ánimo según el riesgo fetal.
4. Benzodiazepinas
Los primeros estudios en los que se evaluó la exposición intrauterina a diazepam sugerían que esta benzodiazepina aumentaba el riesgo de aparición de paladar hendido (Saxén, 1974; Saxén, 1975). Un metanálisis posterior demostró que efectivamente las benzodiazepinas aumentaban el riesgo de paladar hendido, pero que el mismo era sólo del 0.01 % (de 6 por 1.000 en no expuestos a 7 por 1000 en expuestos; Altshuler y col., 1996). Posteriormente, se realizaron estudios caso-control con diferentes benzodiazepinas en los que no se detectó un aumento del riesgo de padecer malformaciones congénitas (Eros y col., 2002; Están bien documentados los efectos de las benzodiazepinas en el segundo y tercer trimestre de embarazo. Éstas pueden ocasionar síndromes de toxicidad neonatal y de abstinencia. Cuando se emplean en momentos cercanos al parto, pueden ocasionar el floppy infant syndrome caracterizado por apnea, relajación muscular, dificultad para succionar, letargia e hipotermia (ACOG, 2008). El síndrome de abstinencia se caracteriza por hipertonía, hiperreflexia, temblor, inquietud, irritabilidad, diarrea, vómitos y sueño alterado (ACOG, 2008) y se ha descripto en niños cuyas madres toman alprazolam (Barry y Clair, 1987), clordiazepóxido (Bitnun, 1969; Stirrat y col., 1974) y diazepam (Mazzi, 1977; Backes y Cordero, 1980). Por todo esto, se debe realizar un seguimiento cuidadoso de los recién nacidos de madres tratas con benzodiazepinas (ACOG, 2008). Los efectos a largo plazo de la exposición intrauterina a benzodiazepinas aún no están del todo claros. Se ha propuesto la existencia de un «síndrome de exposición a benzodiazepinas» caracterizado por la presencia de restricción en el crecimiento fetal, dismorfismo y retraso psicomotriz (ACOG, 2008).
Tabla 4. Clasificación de la FDA para las benzodiazepinas según el riesgo fetal.
Benzodiazepinas
5. Antipsicóticos
Antipsicóticos Típicos
Existe una vasta casuística en la utilización de este grupo de psicofármacos durante el Se acepta que los antipsicóticos de baja potencia (sedativos) tienen un mayor riesgo de teratogenia que los de alta potencia (incisivos), en especial durante su empleo entre las semanas 4 y 10 de gestación (Edlund y Craig, 1984). Las fenotiazinas, especialmente la clorpromazina, utilizadas durante el primer trimestre producen un leve incremento de anomalías congénitas (Rumeau-Rouquette y col., 1977). Las fenotiazinas alifáticas (clorpromazina) parecen ser, pues, las responsables de este incremento; mientras que no existiría riesgo tras el empleo de fenotiazinas piperidínicas (tioridazina) o piperazínicas (trifluperazina). Por otra parte, conviene recordar que este grupo de antipsicóticos genera condiciones clínicas que pueden complicar la evolución normal de un embarazo, ya que pueden producir: sedación, hipotensión y taquicardia, además de alteraciones gastrointestinales (Mazaira, El haloperidol no ha mostrado potencial teratogénico (American Academy of Pediatrics, 2000); pero se han cuestionado los resultados de los estudios, ya que este antipsicótico fue utilizado para el tratamiento de la hiperemesis gravídica, a un promedio de 1,2 mg/día, dosis sustancialmente menor a la habitualmente empleada en el tratamiento de los trastornos psiquiátricos (Van Waes y Van de Velde, 1969). También, la trifluperazina ha mostrado ser una droga segura en estudios en los que se la utilizó para el tratamiento de la emesis y los abortos a repetición (Moriarty y Nance, 1963; Sin embargo, la utilización de antipsicóticos típicos en el segundo y tercer trimestre puede generar una serie de efectos adversos sobre el recién nacido, entre los cuales se • síntomas extrapiramidales: temblor, inquietud, hipertonía, hiperreflexia, disquinesias (Hill y col., 1966; Collins y Comer, 2003). Se debería disminuir al mínimo la dosis del antipsicótico durante el periparto, a fin de evitar la aparición de este efecto adverso; • síndrome neuroléptico maligno (James, 1988); • síntomas anticolinérgicos: con el consiguiente riesgo de obstrucción intestinal (Falterman • ictericia neonatal (American Academy of Pediatrics, 2000) La sintomatología resuelve sola, pero ésta puede persistir durante meses, especialmente para el caso del síndrome neuroléptico maligno (Hill y col., 1966; Collins y No se encontraron alteraciones neuroconductuales en hijos de madres que habían recibido antipsicóticos típicos durante el embarazo (Kris, 1965; Slone y col., 1977). • Antipsicóticos Atípicos
La experiencia clínica con este grupo de drogas resulta limitada, por lo que no se recomiendan como fármacos de rutina durante el embarazo. La clozapina, la olanzapina y la risperidona no han sido vinculadas taxativamente a la aparición de ninguna anomalía congénita (Biswas y col., 2001; Goldstein y col., 2000). Se deberá evaluar la ecuación costo/beneficio en aquellas pacientes que han quedado embarazadas mientras recibían alguna de estas drogas, teniendo en cuenta que el feto ya ha quedado expuesto y que puede resultar preferible mantener esta medicación en vez de cambiarla por un antipsicótico típico (al cual el feto no ha sido expuesto todavía) (ACOG, Tabla 5. Clasificación de la FDA para los antipsicóticos según el riesgo fetal.
Antipsicóticos Típicos
Antipsicóticos Atípicos
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Acta Orthop. Belg. , 2007, 73 , 795-798 Brucellar arthritis of the knee : A case report with delayed diagnosis From Universitair Ziekenhuis Brussel, Brussels, Belgium Brucellar septic arthritis has become extremely rare milk and infected milk products ( 7 ). It is a systemic in Western developed countries since bovine brucel- infectious disease with a broad spectrum of clinical

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