Revmednoviembre 2004

Rev Méd Chile 2005; 133: 969-976
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Terapias emergentes en
artritis reumatoide
Juan C Aguillón G1,a, Andrea Cruzat C1,b,
Juan Contreras-Levicoy1,b, Andrés Dotte G1,b,
Bárbara Pesce R1,c, Octavio Aravena M1,c,
Lorena Salazar A1,d, Diego Catalán M1,d, Paula Abello C1,e,
Adam Aguirre D1,f, Carolina Llanos M1,2,g,
Miguel Cuchacovich T2.
Emergent therapies forrheumatoid arthritis The use of biological agents such as etanercept, infliximab, adalimumab and anakinra has been recently approved for the treatment of rheumatoid arthritis. All
are effective controlling signs and symptoms and inhibiting disease progression. To overcome the
problems generated by their high costs and possible participation in reactivating latent infections, other
therapeutic tools are being developed. Gene therapy using expression vectors carrying genes coding for
specific proteins, may interfere in key points involved in the pathogenesis of the disease. Intra-articular
administration of cDNA coding for soluble TNF receptors, IL-1, or IL-1Ra decreases signs of the disease
in animal models. Vectors, expressing inhibitors of signal transduction pathways involving to NF-κB
and JAK-STAT-3, are effective in modulating joint inflammation in mice. The use of antigen-pulsed
antigen presenting cells or dendritic cells (DC) bound to apoptosis-inducing molecules, specifically
eliminates autoreactive T cells. Other novel approach attempts the development of T regulatory-
inducing tolerogenic DC-based vaccines that inhibit autoreactive T cells, through the secretion of
suppressing cytokines or by other mechanisms to be elucidated. Oral tolerance induction to auto-
antigens is also a successful experimental strategy under study. Current research aims to control
peripheral tolerance in rheumatoid arthritis patients (Rev Méd Chile 2005; 133: 969-76).
(Key Words: Arthritis, rheumatoid; Biological therapy; Gene therapy)
Recibido el 6 de octubre, 2004. Aceptado el 18 de enero, 2005.
Trabajo financiado por Proyectos: FONDEF DO311055 y FONDECYT 1040439 y 1040860.
1Programa Disciplinario de Inmunología, Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM), Facul-tad de Medicina, Universidad de Chile. 2Sección de Reumatología, Departamento deMedicina, Hospital Clínico de la Universidad de Chile, Santiago de Chile. aPh.D.
bEstudiante de VII año de Medicina, Universidad de Chile. cLicenciado en Bioquímica.
dEstudiante de Doctorado en Ciencias Biomédicas. eLicenciado en Medicina Veterinaria.
fEstudiante de Doctorado en Bioquímica. gEstudiante de Doctorado en Ciencias Médicas.
Correspondencia a: Juan C Aguillón, Ph.D. Programa Disciplina-rio de Inmunología, Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM),Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Independencia 1027,Santiago, Chile. Tel: (56-2) 9786724. Fax: 56 2 735.3346. E mail:jaguillo@med.uchile.cl Rev Méd Chile 2005; 133: 969-976
Durante los últimos años, se ha alcanzado un (Adalimumab)2 y el receptor de TNF fusionado a progreso substancial en el entendimiento de un fragmento Fc de inmunoglobulina (Etaner- la inmunopatogénesis de diferentes enfermedades cept)9. Mientras que para IL-1 se ha desarrollado inflamatorias. Además, el progreso en biotecnolo- el antagonista de su receptor (IL-1Ra) de tipo gía ha permitido el desarrollo de agentes biológi- cos que apuntan a moléculas y mecanismos Ensayos multicéntricos, randomizados, contro- específicos. Aun cuando es un hecho establecido, lados con placebo, se han publicado recientemen- la participación de citoquinas proinflamatorias, te, confirmando que el uso prolongado de agentes tales como, interleuquina (IL)-1 e IL-6 en enferme- biológicos contra TNF como terapia en la AR es dades reumatológicas y otros estados inflamato- seguro, incrementa la mejoría en forma sostenida rios, el factor de necrosis tumoral (TNF) sería el en los síntomas y signos de la enfermedad y la principal efector regulador, teniendo una posición calidad de vida en 60-70%11. Por lo anterior, los preponderante en la patogénesis de éstas. Por este tres principales agentes anti-TNF: etanercept, in- motivo, en recientes estudios, se apunta a la fliximab y adalimumab, además de anakinra, han neutralización específica de dichas citoquinas pro- sido recientemente aprobados por la Food and inflamatorias, enfoque que ha tenido un éxito Drugs Administration (FDA) de USA y la Euro- comprobado en enfermedades inflamatorias cróni- pean Drug Authorities (EDA) en Europa12.
cas tales como artritis reumatoide1,2, enfermedadde Crohn3 y pelviespondilopatías4, entre otras.
Mecanismo de acción. Al TNF se le atribuye un rolcentral en el inicio y perpetuación del daño crónicoy la destrucción última, característica de la AR, al controlar la cascada y promover la liberación decitoquinas proinflamatorias como IL-1, factor esti- La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad mulante de colonias monocíticas-granulocíticas sistémica autoinmune que afecta primariamente a (GM-CSF) e IL-8. También induce la expresión de la membrana sinovial y conduce a la destrucción altos niveles de moléculas del complejo mayor de de las articulaciones con degeneración del cartíla- histocompatibilidad (MHC) de clase I, la síntesis y go y erosión del hueso yuxta-articular como liberación de proteasas y prostaglandina E2 por consecuencia de un proceso inflamatorio crónico.
fibroblastos sinoviales (lo que es importante en laerosión del cartílago y hueso), la neoangiogénesis Patogénesis y terapias biológicas. A partir de sinovial13 y eleva la cantidad de otros péptidos y estudios en modelos animales5 y clínicos en mediadores lipídicos inflamatorios producidos en pacientes con AR6, se descubrió que el TNF e IL-1 los órganos enfermos. El TNF también estimula están directamente involucrados en la patogénesis varias otras células, incluyendo neutrófilos, fibro- de esta enfermedad. Gracias a un mejor entendi- miento de los mecanismos fisiopatológicos que Los niveles de esta citoquina se encuentran actúan en la AR, han aparecido nuevas armas elevados en el suero, el tejido y fluido sinovial de terapéuticas que han modificado enormemente el pacientes con AR14. Algunos trabajos sugieren que enfrentamiento y abordaje de la enfermedad7.
los monocitos de pacientes con AR temprana, Estas nuevas terapias, conocidas como biológicas, sobreproducen TNF cuando están activados15.
antagonizan la acción del TNF e IL-1, las citoqui- Ensayos clínicos en AR, han demostrado que el nas iniciadoras de la cascada, que mantienen la mecanismo de acción de los antagonistas de TNF inflamación sinovial y lideran la destrucción arti- incluyen una retroalimentación negativa de diver- cular, cumpliendo un rol regulador sobre las otras sos agentes proinflamatorios, como IL-1, IL-6, IL-8, citoquinas proinflamatorias, quimioquinas y facto- MCP-1 y la producción de VEGF, disminuye el res de crecimiento expresados en las articulaciones reclutamiento de células inmunes e inflamatorias a afectadas. Han sido extensamente investigadas dos las articulaciones, viéndose un efecto más general formas de inhibir el TNF como terapias en AR: en los linfocitos T16, se regula la angiogénesis y se anticuerpos monoclonales anti-TNF tanto quiméri- reducen los niveles séricos de metaloproteinasas cos (Infliximab)1,8 como completamente humanos de la matriz6. Se postula que la disminución sérica A R T Í C U L O
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TERAPIAS EMERGENTES EN ARTRITIS REUMATOIDE - JC Aguillón et al de moléculas de adhesión refleja la menor activa- muchos de los efectos agudos del TNF23 y los ción de células endoteliales en la microvasculatura corticoesteroides, a través de su acción antiinflama- sinovial, llevando a una reducción de la migración toria, en que inhiben parcialmente la producción de de los leucocitos a las articulaciones sinoviales y diversas citoquinas, incluyendo TNF24. Las distintas prolongando el efecto terapéutico de los bloquea- drogas anti-TNF y anti-IL-1, asociadas a MTX, tienen efecto beneficioso al ser comparadas contra placebo.
que bloqueando la actividad de TNF, se disminuye significativamente mejor en reducir la actividad de la reacción de fase aguda y hay menores niveles la enfermedad, mejorar las limitaciones funciona- sistémicos y locales de moléculas de adhesión en les, y retardar la progresión radiológica de las lesiones óseas, al ser comparadas contra cada La IL-1 constituye la segunda principal citoqui- na proinflamatoria en AR. IL-1Ra, su antagonista En aquellos pacientes que mostraban respuesta natural a nivel de su receptor, actúa de forma incompleta al tratamiento con MTX solo, al agregar competitiva y permite bloquear la activación del infliximab lograban una mejoría clínica significativa receptor impidiendo la transducción de señales a en su función física y calidad de vida, acompañado nivel intracelular. Se ha demostrado que los de inhibición de la progresión radiológica del daño pacientes con AR poseen niveles disminuidos de articular, además, de una mejoría sustancial en los IL-1Ra en las articulaciones afectadas19.
síntomas y signos de enfermedad (ACR20 de 48%) alser comparado con MTX solo (ACR20 de 16%)26,27.
Comparación con drogas modificadoras de la Resultados similares se han observado en el actividad reumática (DMARDS). La medición de uso de adalimumab28, el cual tiene efecto aditivo la efectividad terapéutica de las nuevas drogas se en las distintas dosis usadas, lográndose hasta 18% realiza según los criterios definidos por la Ameri- en ACR7029. En tanto, anakinra, al igual que los can College of Rheumatology (ACR) que incluyen: anti-TNF, al ser asociada con MTX es más eficaz el número de articulaciones inflamadas y doloro- que MTX solo, logrando hasta 6% de respuesta en sas, más una mejoría similar en al menos tres de los siguientes: dolor, evaluación general definida Por otra parte, todos los medicamentos anti- por el médico o el paciente, autoevaluación de TNF, al inhibir de algún modo la inmunidad inhabilidad física y niveles de reactantes de fase celular, poseen el riesgo de tuberculosis u otra aguda. ACR20 se define como una reducción de infección latente. Anakinra también ha mostrado 20% en los criterios mencionados, ACR50 como conferir riesgo aumentado de infección, mayor si 50% o más, y ACR 70 como 70% o más20.
se combina con anti-TNF, además de producir La terapia establecida actualmente con drogas neutropenia12. Pero claramente ésta constituiría antirreumáticas, como el metotrexato (MTX), sulfasa- una inmunodepresión mucho más selectiva en lazina, hidroxicloroquina y leflunomida, que son comparación a la masiva inhibición sobre el aceptadas como la terapia "gold standard", llevan a sistema inmunológico dada por las drogas de cierta mejoría de los síntomas, pero son incapaces rutina, incrementándose de manera significativa el de detener la destrucción articular21. Son de acción lenta, ocasionalmente tóxicas y poco eficaces encasos severos. En estudios comparativos entre eltratamiento con etanercept y MTX en pacientes con AR, el primero actúa más rápidamente en la dismi-nución de síntomas y retarda el daño articular; A pesar del beneficio aportado por los agentes además presenta menores efectos adversos e infec- biológicos antes mencionados, éstos poseen limi- ciones que MTX22. La terapia convencional para la tantes tales como: efectos secundarios sistémicos, AR, sin ser antagonista específico del TNF, podría reactivación de infecciones latentes, requerimien- trabajar en parte, a través de la reducción, en algún to de dosis repetidas para mantener su efecto y grado, de los niveles de TNF. Así por ejemplo, los finalmente, lo exorbitante de su precio (aproxima- inhibidores de la ciclooxigenasa pueden atenuar A R T Í C U L O
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Lo antes enunciado, ha generado la necesidad sitio de interés (técnica ex vivo). En el segundo del desarrollo de terapias alternativas basadas en enfoque, se contempla la inyección directa de un vector, ya sea viral, plasmidial, o célula modificadagenéticamente, que transporta ADN de interés, direc- Terapia génica. Estudios en modelos animales han tamente al sitio en donde se requiere la expresión demostrado que la aplicación de la terapia génica es (técnica in vivo)30. Mediante el uso de esta tecnología, eficaz en el tratamiento de diversas patologías autoin- se puede expresar por varios meses en forma local (al munes. Las potenciales ventajas de esta nueva terapia transfectar sinoviocitos) o sistémica (al transfectar se basan en que los productos génicos pueden ser células musculares o hepáticas) distintos productos liberados localmente en el área afectada, mediante génicos que van a alterar diferentes puntos claves en inyección intra-articular y transfección de células sinoviales. Lo anterior puede tener impacto en dismi- nuir los efectos adversos, aumentar la selectividad, terapia antagonista de TNF, se ha observado que producto de transporte órgano-específico (mediante la administración intra-articular de cADNs codifi- el uso de células-T, células presentadoras de antígeno cantes de receptores solubles de TNF, de IL-1 e IL- o dendríticas, que luego de la inyección sistémica se 1Ra, disminuyen la intensidad de la enfermedad localizan en el área de inflamación), y aumentar y mantener los niveles circulantes en el tiempo. Rele- vante a este último aspecto es el caso de la STAT-3, son las principales vías de transducción transfección de células musculares o hepáticas, cuyo de señales intracelulares involucradas en la expre- producto se distribuye en forma sistémica.
sión de genes asociados con la inflamación y la Con el fin de dosificar la terapia, existen dos destrucción tisular en AR. El uso de vectores con enfoques metodológicos: el primero, considera la inhibidores de esta vía han mostrado eficacia en extracción de las células blanco y luego de su modelos animales, disminuyendo la severidad de manipulación en medios de cultivos, inyectarlas al la artritis y la inflamación articular (Figura 1)32,33.
κB y MAPK son las principales activa-das por citoquinas proinflamatoriastales como factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina-1 (IL-1). La ac-ción de moléculas antagonistas de TNF o IL-1 impiden la unión a sus recepto-res y como consecuencia la inducción señales y subsiguiente activación de losfactores de transcripción AP-1 y NF-κB.
La actividad de las distintas quinasas y de los factores de transcripción consti- siendo estudiados. AP-1, activator pro- tein-1; IRAK, IL-1 receptor associated kinase; MAPK, mitogen-activated pro- tein kinase; MyD88, myeloid differen-tiation protein 88; NEMO, NF-κB essential modulator; NF-κB, nuclearfactor-κB; TRADD, TNF receptor-asso-ciated death domain protein; TRAF, TNF receptor-associated factor.
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TERAPIAS EMERGENTES EN ARTRITIS REUMATOIDE - JC Aguillón et al El pannus de las articulaciones contribuye a la Se ha descrito que a nivel de la articulación, destrucción articular, comportándose como una las células T autorreactivas, tienen la propiedad de neoplasia. Se han diseñado estrategias para con- desplazarse hacia los sitios que poseen actividad trarrestarlo, destruyendo directamente células si- inflamatoria, poseen una vida media prolongada y noviales, inhibiendo su división, induciendo entran en proliferación una vez que se encuentran apoptosis o interfiriendo con la circulación san- con el auto-antígeno específico. Por lo anterior, a guínea de suministro. Mediante la inyección intra- estas células T se las puede considerar como articular de plasmidios de ADN codificantes de buenos blancos de la terapia génica. Especialmen- timidina quinasa del virus herpes simplex asocia- te, por tratarse de una respuesta antígeno específi- do a ganciclovir, se ha logrado en modelos ca, no afectaría la respuesta inmunológica contra animales una sinovectomía genética34. La induc- otras eventuales agresiones, como ha sido obser- ción de apoptosis mediante el uso de p53 ha mostrado un efecto antiinflamatorio35. La inhibi- Usando células T específicas de antígenos articula- ción de proliferación celular y los inhibidores res y transfectadas con genes codificantes del receptor angiogénicos también han tenido resultados satis- soluble de TNF, se ha logrado inhibir la enfermedad en las articulaciones ya afectadas, prevenir el avancede la enfermedad hacia nuevas articulaciones, ydisminuir la actividad de las células B, efecto nologrado con las otras terapias anti-TNF30.
Terapia celular adoptiva: uso de células dendríticas. Dentro de la patogénesis de la AR, se ha establecido la participación de células T autorreactivas contrauna variedad de autoantígenos no bien definidos.
Dichos antígenos son presentados a la célula T por una célula presentadora de antígeno, dentro de lascuales, las más importantes están constituidas por las células dendríticas, que interactúan en forma especí-fica con la célula T autorreactiva (Figura 2).
Recientemente se ha logrado inducir la apop- tosis de dichas células autorreactivas, mediante lainteracción con un inductor de apoptosis. Dentrode éstos se encuentran Fas ligando (FasL) y elligando inductor de apoptosis relacionado al TNF (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL). Los receptores para ambas molé-culas se encuentran en los linfocitos T. El vehículoutilizado para transportar estas señales es la célula dendrítica. En modelos murinos de artritis induci-da por colágeno, se ha observado supresión de laenfermedad, al usar células dendríticas genética-mente modificadas para expresar FasL y TRAIL y pulsadas con colágeno, sin que se vean afectadoslos linfocitos T no autorreactivos, por tanto sinafectar el resto de la inmunidad (Figura 2).
Figura 2. Inducción de apoptosis en células T CD4+ Como se describe, las células dendríticas modi- auto-reactivas, mediada por la expresión de FasL yTRAIL en células dendríticas (DC). MHC II, major ficadas sólo inducen apoptosis en los linfocitos T histocompatibility complex class II; TCR, antigen T que reconocen específicamente al colágeno desple- cell receptor; TRAIL, TNF-related apoptosis-inducing gado en las moléculas MHC clase II presentes en la ligand; TRAILR, TRAIL receptor protein.
superficie de las células dendríticas. Este nuevo A R T Í C U L O
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enfrentamiento, más específico, ha generado gran del "epitopo compartido", correspondiente a los entusiasmo no solo en AR, sino que en muchas residuos de la posición 70-74 de la cadena ß de la enfermedades autoinmunes y cáncer. En el caso de molécula MHC II, que conforman la hendidura de AR se enfrenta la limitación que el antígeno contra unión peptídica de la molécula MHC y compartida el cual el sistema inmune se hace autorreactivo, esta especificidad alélica por un importante porcen- aún es desconocido, y probablemente sean va- taje de enfermos con AR. Los pacientes fueron rios36,37. En caso de identificarse tal autoantígeno tratados oralmente con este péptido, durante seis es posible pensar en una cura para la AR.
meses, observándose un quiebre de la respuesta T"helper" 1 de las células T, expresado en un aumento Células dendríticas tolerogénicas. Las células dendríti- de los niveles de producción de IL-4 e IL-10 y una cas en el timo son responsables de la tolerancia disminución de los niveles de IFNγ, IL-2 y TNF, central, mientras en los tejidos inducirían tolerancia responsables estas últimas de la perpetuidad de la periférica. Esta última, sería mediada por células dendríticas inmaduras o semimaduras, que en ausen-cia de estímulo de maduración, presentarían antígenostisulares a linfocitos T, en un contexto subestimulato- rio38. Uno de los mecanismos propuestos para ello,sería la generación de células T reguladoras (Tr) que A pesar de lo reciente de la introducción al mercado impiden la función de las células T, a través de la de fármacos antagonistas de la actividad de citoqui- secreción de citoquinas supresoras, además de otros nas proinflamatorias, parece ser que éstos han mecanismos aún no dilucidados. Este mecanismo, mostrado ser relativamente seguros y efectivos, por ha sido recientemente aplicado al modelo de lo menos en el corto y mediano plazo en el encefalitis experimental autoinmune, induciendo tratamiento de la AR. Por otra parte, ya son varias las células Tr CD4+ productoras de IL-10 y demostran- aplicaciones de la terapia antagonista de TNF en el do su rol en la modulación de esta patología39.
tratamiento de otras enfermedades, tales como Nuestro grupo de investigación, usando el espondilitis anquilosante, artritis juvenil, psoriasis, modelo de artritis murina inducida por colágeno, se enfermedad de Still, uveitis y vasculitis7, mientras encuentra explorando el desarrollo de una terapia que otros usos se encuentran en investigación.
inmunorreguladora de la función de las células T Cabe señalar, que durante las últimas dos autorreactivas. Así, se espera que la inoculación de décadas, el desarrollo de nuevas terapias para la células dendríticas murinas inmaduras o semi- AR, ha sido un acontecimiento no frecuentemente maduras, pulsadas con colágeno tipo II, induzca observado en otras áreas. Hoy, la AR puede ser subpoblaciones de linfocitos T CD4+ antígeno- controlada adecuadamente en muchos pacientes específicos, productores de IL-10, que modifiquen de países desarrollados, siendo las manifestaciones tanto el curso de la artritis murina inducida por extra-articulares como la vasculitis, situaciones más colágeno, como también el patrón de respuesta T bien esporádicas. Esto ha sido posible con la "helper" 1, responsable de la perpetuación de la incorporación de dosis más eficientes de meto- enfermedad y progresión del daño en la misma.
trexato y sulfasalazina, o el uso de leflunomida, yespecialmente, la introducción de los antagonistas Inducción de tolerancia oral con péptidos antigéni- de citoquinas, pero además, el consenso que existe cos. Son varios los estudios orientados al tratamiento en iniciar el tratamiento con drogas modificantes de de AR, a través de la inducción de tolerancia oral, la enfermedad reumática (DMARD), apenas se haya con diferentes auto-antígenos. Probablemente, el realizado el diagnóstico de la enfermedad.
más utilizado ha sido el colágeno tipo II de distintos Un hecho importante a destacar, es la disponibili- orígenes, obteniéndose respuestas clínicas de mode- dad de alternativas terapéuticas cuyo mecanismo de rada magnitud40. Sin embargo, recientemente se ha acción opera a distinto nivel, permitiendo probar más informado de resultados bastante alentadores, me- de una estrategia en un individuo y evitando llegar a diante el uso de un péptido derivado de la proteína las dosis máximas de las drogas habituales, ahorrán- de "shock" térmico bacteriana, la cual presenta dose la inmensa gama de efectos colaterales y homología con cinco aminoácidos de la secuencia adversos. Otro elemento interesante, es que varios de A R T Í C U L O
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TERAPIAS EMERGENTES EN ARTRITIS REUMATOIDE - JC Aguillón et al los enfoques hoy en estudio, apuntan a entender y problema. Tal es el caso de los estudios que se solucionar el problema de la autoinmunidad, en realizan a nivel del restablecimiento de la regulación términos mecanísticos, más que interferir en vías de la función de los linfocitos T CD4+ autorreactivos, intermedias que no dan cuenta del origen del basado en el uso de células dendríticas tolerogénicas.
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A R T Í C U L O
D E R E V I S I Ó N

Source: http://irtgroup.cl/papers/Aguillon_et_al_Rev_Med_Chile_2005.pdf