Zenz.pdf

Die Pharmakotherapie hat die weitaus gröûte Be- bare Anzahl von Präparaten beschränken, die er deutung für die Behandlung von akuten und chro- gut handhaben kann, sowohl hinsichtlich ihrer nischen Schmerzen. Es werden dabei nicht nur Dosierung als auch hinsichtlich zu erwartender Analgetika eingesetzt, sondern auch unterschied- Nebenwirkungen und deren Prophylaxe bzw. The- liche andere Pharmaka, wie z. B. Corticosteroide, rapie. Für die Behandlung chronischer Schmerzen Antidepressiva und Antikonvulsiva (siehe hierzu sollten auûerdem ausschlieûlich Monopräparate auch Abschnitt B ¹Pharmakologieª). Diese so verordnet werden.
genannten ¹Adjuvantienª sind bei speziellen Die Ursache der Schmerzen bestimmt im Ein- Schmerzsyndromen indiziert, entweder als alleini- zelfall, welches Analgetikum eingesetzt wird: So ge Medikation oder aber zusätzlich zu einem sind z. B. bei entzündlichen Schmerzen nichtste- Analgetikum. Welchen Stellenwert die Pharmako- roidale Antirheumatika das Mittel der Wahl. Da- therapie und die einzelnen Medikamente im Ge- rüber hinaus ist aber auch die Intensität der samtkontext der Behandlung haben, wird von der Schmerzen für die Auswahl des Analgetikums zugrunde liegenden Schmerzursache bestimmt, von Bedeutung: Bei Kopfschmerzen werden aber auch davon, ob es sich um akute oder chroni- schwächer wirkende Medikamente gegeben als sche Beschwerden handelt: Akute Schmerzen sind beispielsweise bei dem vernichtenden Schmerz, eine Domäne der medikamentösen Therapie und der mit einem Myokardinfarkt einhergeht und den erfordern ± parallel zur Abklärung der Ursache Einsatz von Opioiden erforderlich macht (Güttler und einer kausalen Therapie ± vor allem Analgeti- 1994; WHO 1996; Zech et al. 1995).
ka. Demgegenüber sollte bei allen chronischen Grundsätzliche Unterschiede bestehen zwi- Schmerzen, die kausal nicht zu behandeln sind schen den Behandlungsprinzipien bei akuten und (z. B. postzosterische Neuralgie) versucht werden, bei chronischen Schmerzen (Tab. 1): Bei akut auf- eine Besserung durch nichtmedikamentöse Thera- pieverfahren zu erreichen, um dadurch den erfor- derlichen zusätzlichen Bedarf an Medikamenten Tab. 1: Unterschiede in der Analgetikatherapie aku- gering zu halten. Eine Sonderstellung nimmt der ter und chronischer Schmerzen.
Krebsschmerz ein, der zwar chronischen Charak- ter hat, bei dem aber im Unterschied zu den nicht- tumorbedingten Schmerzen in erster Linie eine medikamentöse Therapie mit Analgetika und Ad- Behandlungs- Analgetika gehören in der Bundesrepublik seit C Dosis Jahren zu den am häufigsten verordneten Medika- menten, und eine Vielzahl von Pharmaka mit un- C WHO-Stufen- Nein terschiedlichen Wirkungscharakteristika ist ver- fügbar (Schwabe u. Paffrath 1998). Der behan- Adjuvante delnde Arzt sollte sich auf eine kleine, überschau- Medikation getretenen Schmerzen sind in aller Regel Analge- 1991). Sie sind Mittel der Wahl bei allen akuten tika nur kurzfristig notwendig. Es kommt vor al- und chronischen Schmerzzuständen, bei denen lem darauf an, schnell eine ausreichende das nozizeptive System über eine Freisetzung von Schmerzlinderung zu erzielen, was in vielen Fäl- Prostaglandinen aktiviert wird. Dies sind vor al- len nur mit der intravenösen Analgetikaapplika- lem Entzündungsschmerzen, wie z. B. beim aku- tion möglich ist. Demgegenüber erfordern chroni- ten Gichtanfall oder bei der chronischen Polyar- sche Schmerzen meistens eine längerfristige thritis, aber auch entzündliche Reizzustände im Analgetikatherapie, und es ist wichtig, bestimmte Rahmen Grundregeln bei der Behandlung zu beachten. So (Siegmeth 1994; Resch 1991). Darüber hinaus sind Medikamente in oraler Darreichungsform zu sind NSAR bei Tumorschmerzen indiziert, insbe- bevorzugen, die ± im Falle von Dauerschmerzen ± sondere beim Vorliegen von Knochenmetastasen nicht nach Bedarf, sondern regelmäûig in festen (Twycross 1990; WHO 1996).
Zeitabständen gegeben werden. Darüber hinaus Alle NSAR werden nach oraler bzw. rektaler ist ein Vorgehen nach dem ¹WHO-Stufenplanª Gabe sehr rasch und in ausreichendem Maûe re- (WHO 1996) zu empfehlen (s. a. Kap. C 13).
sorbiert. Die parenterale Applikation von NSAR Die einzelnen Analgetika können nach ver- sollte nur in Ausnahmefällen und unter sorgfälti- schiedenen Gesichtspunkten klassifiziert und ein- ger Beobachtung des Patienten erfolgen, da mit geteilt werden. Für die klinisch-therapeutischen dem Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen Belange hat sich eine Unterteilung in Nichtopioi- (z. B. anaphylaktische Reaktionen) zu rechnen ist (Arzneimittelkommission 1995). Besonders hohe Wirkstoffkonzentrationen werden im entzündeten Gewebe erreicht, ein Umstand, der für die gute antiphlogistische Wirksamkeit von Bedeutung ist.
Die einzelnen Präparate weisen erhebliche Unter- In der Gruppe der Nichtopioidanalgetika werden schiede hinsichtlich Pharmakokinetik, analge- eine Reihe von Substanzen zusammengefasst, die tisch-antiphlogistischer Potenz und der Ausprä- unterschiedlichen Stoffklassen entstammen, diffe- gung von Nebenwirkungen auf. Welches NSAR rente klinische Wirkungen zeigen und deren ge- aus der Vielzahl der Präparate im Einzelfall ein- naue Wirkungsmechanismen im Detail nicht für gesetzt wird, ist abhängig vom klinischen Ge- alle Vertreter geklärt sind. Die Gemeinsamkeit samtzustand des Patienten, seinem Lebensalter dieser Präparate besteht darin, dass sie nicht am und natürlich der Verträglichkeit des jeweiligen Opioidrezeptor angreifen, dass aber andererseits Pharmakons (Brune 1995; Sorge et al. 1992). Der sehr wohl zentrale Effekte nachweisbar sind. In- Stellenwert der selektiven COX-2-Hemmer (s.
sofern sollte die früher gebräuchliche Bezeich- Kap. B 1) für die Schmerztherapie lässt sich ge- nung ¹periphere Analgetikaª nicht mehr verwen- genwärtig noch nicht abschlieûend beurteilen.
det werden. Bei allen Präparaten ist weiterhin zu Einige erfolgversprechende Präparate befinden beachten, dass von einer bestimmten Dosis an sich in der klinischen Anwendung bzw. wurden keine Verbesserung der Analgesie zu erreichen vor kurzem zugelassen (Celecoxib, Rofecoxib) ist. Die Medikation muss in einem solchen Fall (Brune u. Hinz 1998).
auf potentere Analgetika umgestellt werden Acetylsalicylsäure (ASS) wird zur Akuttherapie banaler Schmerzen unterschiedlicher Genese (z. B. Kopfschmerzen, Dysmenorrhoe) eingesetzt, häufig auch im Rahmen der Selbstmedikation. Sie steht auch als Lösung zur intravenösen Injektion zur Verfügung. Bei einer regelmäûigen Einnahme Typische Indikationen: Entzündliche Schmer- von hohen ASS-Dosen treten allerdings Neben- zen, Krebsschmerzen, Schmerzen bei Knochen- wirkungen mit einer deutlich höheren Inzidenz auf, so dass auf andere NSAR ausgewichen wer- Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) haben den sollte (Coggon et al. 1982; Levy 1984). Für auûer analgetischen und antipyretischen auch star- die Behandlung akuter Schmerzen kommen in er- ke antiphlogistische Eigenschaften. Ihre Wirkun- ster Linie kurz wirksame NSAR wie z. B. Diclofe- gen im Organismus werden mit einer peripheren nac und Ibuprofen in Betracht, mit denen sich und zentralen Hemmung der Prostaglandinsynthe- auch nach oraler bzw. rektaler Applikation schnell se erklärt (Brune 1995; Krainick u. Schmidt ein ausreichend hoher Wirkstoffspiegel erreichen lässt. Für eine Dauermedikation bei chronischen jeder 30 000. Behandlung ein Todesfall auf. Aus Schmerzen sind Retardpräparate kurz wirksamer diesem Grund sollte die Indikation für eine länger- NSAR oder mittellang wirkende NSAR (z. B. Na- fristige NSAR-Medikation sehr streng gestellt wer- proxen) zu empfehlen. Der Einsatz von NSAR den. Von den Nebenwirkungen ist in erster Linie mit langer Halbwertszeit (z. B. Piroxicam) ist da- der Gastrointestinaltrakt betroffen. Es kann sich da- gegen nicht ganz unproblematisch. Von Vorteil bei um weniger gravierende Beschwerden handeln, ist, dass im ¹steady stateª die einmal tägliche Ein- wie z. B. Übelkeit, Magenschmerzen und okkulte nahme ausreicht. Selbst wenn eine Einzeldosis Blutungen in der Magenschleimhaut, aber auch um ausgelassen wird, sinkt der Plasmaspiegel nicht in Ulzerationen und lebensbedrohliche gastrointesti- den subtherapeutischen Bereich ab. Von Nachteil nale Blutungen. Von besonderer Bedeutung ist da- sind allerdings die Gefahren einer Kumulation her die Prophylaxe dieser Medikamentennebenwir- und die verzögerte Ausscheidung des Pharma- kung, vor allem bei einer Ulkusanamnese des Pa- kons, falls z. B. wegen toxischer Erscheinungen tienten durch Gabe von Protonenpumpenhemmern ein Absetzen erforderlich ist. Bei alten Patienten (Omeprazol 20 mg/Tag) oder orale Prostaglandin- sowie bei Patienten mit verminderten Plasmapro- Analoga (Misoprostol 4 ” 200 mg/Tag). H2-Rezep- teinen und eingeschränkter Leber- und Nieren- tor-Antagonisten (z. B. Ranitidin) sind deutlich funktion sollte daher auf NSAR mit kurzer oder schwächer wirksam (Blum et al. 1998). Weitere mittellanger Wirkungsdauer ausgewichen werden. Nebenwirkungen der NSAR sind Störungen der Ebenso empfiehlt sich bei Schmerzen mit tages- Nierenfunktion, eine Hemmung der Thrombozyten- zeitlich oder belastungsabhängig wechselnder In- aggregation, Hautreaktionen unterschiedlicher tensität der Einsatz der besser steuerbaren kurz- Ausprägung und pseudoallergische Reaktionen mit bzw. mittellang wirkenden NSAR. Das Risiko Bronchospasmus (¹Salicylatasthmaª), so dass bei einer Kumulation ist bei diesen Präparaten gering, Asthmatikern Vorsicht geboten ist. Auûerdem allerdings unterliegt ihr Plasmaspiegel gröûeren müssen Interaktionen mit anderen Pharmaka be- Schwankungen, und es sind repetitive Medika- achtet werden, insbesondere mit oralen Antikoagu- mentengaben ± je nach Präparat alle 6 bis 12 lantien und Antidiabetika, die von NSAR aus ihrer Stunden ± erforderlich (Tab. 2) (Siegmeth 1994; Plasmaeiweiûbindung verdrängt werden, so dass eine erhöhte Blutungsgefahr bzw. die Gefahr einer Hypoglykämie besteht. Darüber hinaus gibt es Wechselwirkungen der NSAR mit verschiedenen Antihypertensiva, insbesondere mit ACE-Hem- Die unerwünschten Begleiterscheinungen der mern, deren blutdrucksenkender Effekt abge- NSAR sind zu einem Groûteil ebenfalls mit der schwächt wird (Güttler 1994; Verbeeck 1990).
Hemmung der Prostaglandinsynthese zu erklären Kontraindiziert sind NSAR bei Patienten mit Ma- (Resch 1991). Nach Schätzungen treten bei jeder gen-Darm-Ulzera und im 3. Trimenon einer 3000. NSAR-Therapie eine Komplikation und bei Schwangerschaft (Gefahr intrakranieller Blutungen Tab. 2: Dosierungen und Nebenwirkungen von Nichtopioidanalgetika (orale/rektale Applikationsform).
oder vorzeitiger Verschluss des Ductus botalli beim dingten Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydro- Feten). Für Acetylsalicylsäure gelten zusätzlich genase (Hackenthal 1997; Levy et al. 1995).
Anwendungsbeschränkungen bei Kindern bis zu 12 Jahren und einer gleichzeitig vorliegenden Virusin- fektion, da ein kausaler Zusammenhang zwischen 11.1.2.3 Nichtsaure Pyrazole der Einnahme des Medikamentes und der Entwick- lung des so genannten ¹Reye-Syndromsª vermutet Typische Indikationen: Krebsschmerzen, starke nichtentzündliche Schmerzen, Koliken.
Die nichtsauren Pyrazole haben wie die NSAR und die Aniline analgetische und antipyretische Ei- genschaften. Zusätzlich ist eine spasmolytische Nichtentzündliche Wirkung vorhanden, antiphlogistische Effekte sind jedoch nicht bzw. nur in sehr geringem, therapeu- Paracetamol ist das einzige Analgetikum aus tisch unbedeutenden Ausmaû nachweisbar. Der ge- der Gruppe der Aniline, das in der Bundesrepub- naue Wirkungsmechanismus ist ebenfalls unbe- lik Deutschland verfügbar ist. Es ist ein relativ kannt, neuere Untersuchungen haben Hinweise auf schwaches Analgetikum und wirkt wie die nichts- eine zentrale analgetische Wirkung erbracht (Jurna teroidalen Antirheumatika antipyretisch, es besitzt 1992; Sunshine u. Olson 1989). Zu den nichtsauren aber keine entzündungshemmenden Eigenschaf- Pyrazolen gehören Phenazon und Propyphenazon, ten. Der genaue Wirkungsmechanismus des Prä- die beide in Deutschland allerdings nur eine gerin- parates ist unbekannt (Sunshine u. Olson 1989; ge klinische Bedeutung erlangt haben. Der bedeu- tendste Vertreter ist Metamizol, das oral, rektal und Paracetamol steht in Tablettenform, als Saft als Injektionslösung eingesetzt werden kann. Es und als Suppositorium zur Verfügung und ist das wirkt stärker analgetisch als Paracetamol. Anwen- Mittel der ersten Wahl bei nichtentzündlichen dung findet es vor allem bei Schmerzen nichtent- Schmerzen geringer Intensität. Für die Behand- zündlicher Genese und aufgrund seiner spasmolyti- lung starker Schmerzen ist Paracetamol nur von schen Wirkungskomponente bei Koliken. Parente- untergeordneter Bedeutung. Paracetamol ist auch ral verabreicht kann es dabei häufig sogar Opioide für die Schmerztherapie bei Säuglingen und Kin- ersetzen. Ein weiteres Indikationsgebiet ± vor al- dern geeignet. Das Medikament hat eine Wir- lem für die orale Darreichungsform ± ist die Krebs- kungsdauer von etwa 4 Stunden und wird bei Er- schmerztherapie. Hierbei ist es, sofern keine Opio- wachsenen mit Einzeldosen von 500 bis 1000 mg ide indiziert sind, das Mittel der Wahl bei allen oral bzw. 1000 mg rektal gegeben (Tab. 2). Die nichtentzündlichen Schmerzen. Metamizol kann Einzeldosis bei Kindern beträgt 10±15 mg/kg KG aber auch alternativ zu NSAR eingesetzt werden, oral bzw. 15±20 mg/kg KG rektal, bei einer Ta- wenn eine Medikation mit diesen Präparaten wegen Kontraindikationen oder gravierenden Nebenwir- kungen nicht durchführbar ist (Hackenthal 1997).
NebenwirkungenParacetamol zeichnet sich durch eine sehr gute Nebenwirkungen Verträglichkeit und ein geringes Nebenwirkungs- Mögliche Nebenwirkungen des Metamizols potenzial aus. Wegen möglicher hepatotoxischer (Tab. 2) sind Blutbildveränderungen im Sinne Effekte, die bei gesunden Erwachsenen erst bei einer toxischen Agranulozytose, die jedoch ex- Tagesdosen über 10 g zu erwarten sind, sollte Pa- trem selten auftreten, und zwar mit einer Inzidenz racetamol bei Patienten mit Leberfunktionsstörun- von 1 : 1 000 000, wie eine groû angelegte epide- gen oder mit Alkoholabusus vorsichtig dosiert miologische Studie, die so genannte ¹Boston-Stu- werden. Antidot bei einer Überdosierung ist Ace- dieª gezeigt hat (Kewitz 1987; The International tylcystein. Unklar ist, ob sich bei jahrelangem, Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study hoch dosiertem Gebrauch des Medikamentes 1986). Weiterhin kann es zu allergischen Reaktio- ebenfalls schwere Nierenschäden ausbilden kön- nen kommen sowie, insbesondere nach intravenö- nen, wie bei dem vor einigen Jahren vom Markt ser Gabe, zum Kreislaufschock. Letzteres ist je- genommenen Anilinderivat Phenacetin. Kontrain- doch in aller Regel auf eine falsche Anwendung diziert ist Paracetamol bei einem genetisch be- des Medikamentes zurückzuführen, nämlich auf die zu schnelle Injektion zu hoher Dosen des Prä- nicht auf eine Krebserkrankung zurückzuführen parates. Am sichersten ist für die parenterale Ap- sind. Beispiele hierfür sind u. a. Phantomschmer- plikation eine intravenöse Kurzinfusion. Kontra- zen, entzündliche oder degenerative Erkrankun- indikationen für den Einsatz des Metamizols sind gen des Bewegungsapparates und Neuralgien eine bekannte Pyrazolallergie, eine akute hepati- (Portenoy 1996; Schofferman 1993; Zenz et al.
sche Porphyrie sowie der angeborene Glucose-6- 1992). Voraussetzung für eine Opioidmedikation bei diesen Patienten ist, dass eine kausale Thera- pie nicht oder nicht mehr möglich ist und dass an- dere symptomatische Verfahren der Schmerzthe- rapie keine oder nur unzureichende Effekte ge- zeigt haben (Willweber-Strumpf et al. 1995). Die Flupirtin weist keine strukturelle ¾hnlichkeit mit Langzeiterfolge einer Opioidmedikation bei Pa- anderen Nichtopioidanalgetika und Opioiden auf. tienten mit nichttumorbedingten Schmerzen sind Der genaue Wirkungsmechanismus dieses Medi- allerdings mit einer Responder-Rate von 40±50 % kamentes ist unbekannt. Es hemmt nicht die Pros- deutlich schlechter als die bei Tumorpatienten.
taglandinsynthese und hat daher auch keine anti- Die Gründe hierfür sind unbekannt, und es gibt phlogistischen Eigenschaften. Von seiner analge- leider auch keine Prädiktoren dafür, ob ein tischen Wirksamkeit ist Flupirtin den schwachen Schmerz opioidsensibel ist oder nicht (Moulin et Opioiden vergleichbar und zeigt ebenfalls einen al. 1996; Schulzeck et al. 1993). Auch die früher zentralen Angriffspunkt, hat dabei aber keine Af- vertretene Ansicht, dass neuropathische Schmer- finität zu den Opioidrezeptoren. Inwieweit die zen nicht auf Opioide ansprechen, lässt sich nach tierexperimentell nachgewiesene und an einzelnen den Ergebnissen neuerer Arbeiten nicht mehr auf- Patienten beobachtete muskelrelaxierende Wir- rechterhalten (Portenoy 1990; s. Kap. B 2).
kung des Flupirtins für die breite therapeutische Die Entscheidung, welches Opioid in welcher Anwendung Bedeutung erlangt, lässt sich noch Darreichungsform eingesetzt wird, muss ± genau nicht abschlieûend beurteilen (Herrman et al. wie bei allen anderen Analgetika ± anhand der kon- kreten klinischen Situation getroffen werden. Im Flupirtin hat eine Wirkungsdauer von 6 bis Falle akuter Schmerzen sind vor allem parenteral 8Stunden und wird in Einzeldosen von 100 bis zu applizierende Präparate indiziert, wie z. B. Tra- 200 mg oral und 150 bis 300 mg rektal eingesetzt. madol, Pethidin, Morphin, Piritramid und Bupre- Die Tageshöchstdosis liegt bei 600 mg oral und norphin (Tab. 3). Für eine längerfristige Medikati- on beim Tumorpatienten, aber auch bei Patienten mit anderen chronischen Schmerzen, werden in er- ster Linie Opioide in oraler Darreichungsform mit langer Wirkungszeit nach den Richtlinien des ¹WHO-Schemasª eingesetzt (WHO 1996). Das Typische Indikationen: Akute und chronische Behandlungsergebnis lässt sich unter Umständen Schmerzen, die mit schwächer wirkenden Analge- dadurch verbessern, dass zusätzlich zum Opioid ein tika nicht ausreichend zu therapieren sind.
Nichtopioidanalgetikum verordnet wird. Pharma- Eine Indikation für Opioide besteht bei allen Schmerzzuständen, die mit schwächer wirkenden Analgetika nicht ausreichend zu behandeln sind. Tab. 3: Relative Wirkungsstärke im Vergleich mit Dies können starke Schmerzen im Rahmen einer Morphin; Dosierung und Wirkungsdauer von Opio- akut aufgetretenen Erkrankung sein, wie z. B. ein iden bei parenteraler Gabe von Einzeldosen.
Myokardinfarkt oder ein akutes Abdomen, sowie Präparat Schmerzen nach schweren Verletzungen und aus- gedehnten operativen Eingriffen. Darüber hinaus sind Opioide aber auch bei chronischen Schmer- Tramadol zen indiziert (Sorge et al. 1997). Ihr Haupteinsatz- gebiet ist dabei der Tumorschmerz (Cherny et al. Pethidin 1995; WHO 1996; Zech et al. 1995). Angesichts Morphin der guten Behandlungserfolge bei Krebspatienten Piritramid werden sie zunehmend auch bei Patienten verord- net, die an chronischen Schmerzen leiden, die Buprenorphin 20±40 kologisch unsinnig ist es hingegen, für die Dauer- Tab. 4: Einzeldosen und Dosisintervalle für schwach medikation verschiedene Opioide miteinander zu wirkende Opioide (orale Applikationsform).
kombinieren, also z. B. gleichzeitig ein schwach Präparat und ein stark wirkendes Opioid zu verordnen oder einen Agonisten zusammen mit einem partiellen Agonisten. Wenn unter einer Medikation mit einem Codein starken Opioid in oraler Darreichungsform nicht Dihydrocodein retard beherrschbare Nebenwirkungen auftreten oder nur Tramadol eine geringe Opioidsensitivität vorliegt, ist es durchaus sinnvoll auf ein anderes Opioid umzustel- Tramadol retard len (s. Kap. B 2). Die Effekte einer Opioidmedika- Tilidin-Naloxon tion sind nicht nur interindividuell verschieden, Tilidin-Naloxon retard sondern können auch von Präparat zu Präparat un- Dextropropoxyphen terschiedlich sein (Galer et al. 1992). Ein routine- retard mäûiger Opioidwechsel in bestimmten Zeitabstän- den (¹opioid-rotationª) ist hingegen nicht sinnvoll (de Stoutz et al. 1995). Erst wenn alle Möglichkei- die etwa 1/10 der des Morphins beträgt. Als Mono- ten einer oralen Medikation mit starken Opioiden präparat hat Codein in Deutschland kaum eine Be- beim chronischen Schmerzpatienten ausgeschöpft deutung für die Schmerztherapie, es wird allerdings sind, sollte die Behandlung auf invasive Techniken sehr häufig als Analgetikum für die Behandlung umgestellt werden, also z. B. die rückenmarknahe akuter Schmerzen in fixer Kombination mit ver- Opioidanalgesie oder die subkutane bzw. intrave- schiedenen Nichtopioiden (Paracetamol, ASS) ver- ordnet. Die Einzeldosis liegt bei 50±100 mg. Für die Behandlung chronischer Schmerzen ist es auf- grund seiner kurzen Wirkungsdauer von etwa 11.1.3.1 Schwach wirkende Opioid- 4 Stunden nicht geeignet (de Conno et al. 1991).
Dihydrocodein hat eine stärkere analgetische Wirksamkeit als Codein und verfügt ebenfalls über eine sehr gute antitussive Wirkung. Dihydrocodein ist als Retardtablette erhältlich und kann somit für Schwach wirkende Opioide gehören in Deutsch- die Behandlung chronischer Schmerzen eingesetzt land zu den am häufigsten verordneten Analgetika. werden. Insbesondere ist es bei Patienten geeignet, Sie unterliegen nicht den Bestimmungen der Betäu- bei denen nicht nur Schmerzen, sondern zusätzlich bungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV) ein nichtproduktiver, schmerzhafter Husten besteht und können auf normalen Kassen- und Privatrezep- (z. B. Patienten mit Bronchialkarzinom). Beachtet ten verordnet werden. Sie sind bei akuten und chro- werden muss allerdings, dass Dihydrocodein ± ähn- nischen Schmerzen mittlerer bis starker Intensität lich wie Codein ± eine ausgeprägt starke Obstipa- indiziert, und ihr klinischer Einsatz hat durchaus tion verursacht, die meist gravierender ist als bei seine Berechtigung. Es muss allerdings dabei be- einer Medikation mit dem starken Opioid Morphin achtet werden, dass sie ± ähnlich wie die Nicht- (Wotherspoon et al. 1991).
opioidanalgetika ± eine Höchstdosis haben, die Tramadol bindet sich als Agonist an die Opio- nicht überschritten werden darf, da dies keine Ver- idrezeptoren. Ein zusätzlicher analgetischer Ef- besserung der analgetischen Wirkung erbringen fekt kommt dadurch zustande, dass die abstei- würde. In solchen Fällen ± sowohl bei akuten als genden Hemmbahnen des nozizeptiven Systems auch bei chronischen Schmerzen ± muss die Medi- aktiviert werden, indem die neuronale Wiederauf- kation auf starke Opioide, wie z. B. Morphin, um- nahme der Überträgerstoffe Noradrenalin und Se- gestellt werden. Für die Behandlung chronischer rotonin gehemmt und die Freisetzung von Seroto- Schmerzen sind ± bei gegebener Indikation für nin stimuliert wird. Die analgetische Wirkstärke schwach wirkende Opioide ± vor allem die Retard- von Tramadol beträgt etwa 1/10 der des Morphins formulierungen von Tramadol, Tilidin-Naloxon (Raffa et al. 1992).
und Dihydrocodein geeignet (Tab. 4) (Freynhagen Tramadol ist in verschiedenen Darreichungsfor- et al. 1994; Grond u. Radbruch 1998).
men mit schneller Wirkstofffreisetzung (Tablet- Codein ist ein ausgezeichnetes Antitussivum und ten, Tropfen, Suppositorien und Injektionslösung) besitzt darüber hinaus eine analgetische Wirkung, und als Retardtablette verfügbar und wird zur Behandlung akuter und chronischer Schmerzen Tab. 5: Initialdosierungen und Dosisintervalle für eingesetzt. Die Tageshöchstdosis liegt bei 600± stark wirkende Opioide (orale/rektale Applikations- 800 mg. Seit kurzem ist eine Tablette mit einem form).
schnell und einem langsam freisetzenden Wirk- Präparat stoffanteil im Handel. Ob durch diese besondere Galenik ein therapeutischer Zugewinn erzielt Morphin wird, ist fraglich, da der schnell freisetzende An- teil des Tramadols mit 25 mg sehr niedrig dosiert ist. Tramadol zeichnet sich durch eine groûe the- Morphin retard rapeutische Breite auch bei intravenöser Applika- tion aus. Die Nebenwirkungen entsprechen denen Oxycodon anderer Opioide, allerdings ist vermehrt mit Übel- Hydromorphon keit und Erbrechen zu rechnen, insbesondere bei Levomethadon1) der Injektion. Die Obstipation ist hingegen weni- Buprenorphin2) ger stark ausgeprägt (Barkin 1995).
Tilidin-Naloxon: Das Opioid Tilidin ist in 1) Bei regelmäûiger Gabe evtl. längeres Dosisintervall Deutschland nur in fixer Kombination mit dem 2) ¹Ceiling-Effektª bei 4±5 mg/Tag Opioidantagonisten Naloxon erhältlich. Dadurch soll einem missbräuchlichen intravenösen Einsatz des Präparates vorgebeugt werden. Für die orale schwachen Opioiden in adäquater Dosis und Ein- Medikation im therapeutischen Dosisbereich hat nahmefrequenz (s. Tab. 4) keine ausreichende der Naloxon-Zusatz keine Konsequenzen, da der Analgesie zu erzielen ist. Für die Behandlung Opioidantagonist sehr rasch in der Leber metabo- chronischer Schmerzen sind in erster Linie Präpa- lisiert und damit unwirksam wird. Mit Sicherheit rate in oraler Darreichungsform mit langer Wir- wird jedoch dadurch eine Obstipation verhindert kungsdauer (Buprenorphin, Levomethadon) und oder abgeschwächt. Die analgetische Wirkstärke Retardformulierungen der starken Opioide Mor- entspricht in etwa der des Tramadols. In der phin, Oxycodon und Hydromorphon indiziert Darreichungsform als Tropflösung und Kapsel (Tab. 5). Eine Sonderstellung nimmt Fentanyl ein, zeichnet sich Tilidin-Naxolon durch einen raschen das als so genanntes ¹Transdermales Therapeuti- Eintritt der analgetischen Wirkung aus. Für die sches Systemª (Fentanyl-TTS) zur Verfügung Dauermedikation bei chronischen Schmerzen steht.
steht mittlerweile auch eine Retardtablette zur Für die Verordnung der stark wirksamen Opio- Verfügung. Die Tageshöchstdosis liegt bei ide müssen in Deutschland spezielle Rezeptformu- 600 mg. Mögliche Nebenwirkungen, vor allem lare verwendet und die Bestimmungen der Betäu- bei den schnell freisetzenden Darreichungsfor- bungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV) men, sind insbesondere euphorisierende Effekte beachtet werden. Die BtMVV wurde in den ver- sowie Schwindel und Übelkeit (Wörz u. Wörz gangenen Jahren mehrfach novelliert, zuletzt am 1. Februar 1998, und dabei in verschiedenen Dextropropoxyphen hat in Deutschland als Punkten ¹entschärftª, so dass mittlerweile die Analgetikum nur eine geringe Verbreitung gefun- Verordnung von starken Opioiden zur Schmerz- den. Bei einer Dauermedikation mit dem Präparat therapie auch im ambulanten Bereich wesentlich ist zu beachten, dass der aktive Metabolit Nor- erleichtert ist (Bundesregierung 1998).
propoxyphen eine lange Halbwertszeit hat, so Morphin ist das am besten untersuchte starke dass es zu einer Kumulation kommen kann (Kurz- Opioid und gilt als Referenzsubstanz für alle an- deren Opioide. Es steht als Injektionslösung und in verschiedenen schnell freisetzenden Fertigarz- neimitteln (Tropfen, Tabletten und Suppositorien) zur Verfügung. Die Wirkungsdauer nach parente- raler und oraler bzw. rektaler Gabe liegt bei 4 Stunden. Die Einführung einer Morphin-Retard- Tablette (in Deutschland 1984), die aufgrund ihrer galenischen Aufbereitung über eine deutlich län- Stark wirksame Opioide werden zur Schmerzthe- gere Wirkungsdauer verfügt, hat entscheidende rapie eingesetzt, wenn unter einer Medikation mit Verbesserungen und Erleichterungen für die Be- handlung von Patienten mit chronischen Schmer- ein Patient regelmäûig zusätzliche Morphindosen zen gebracht. Mittlerweile gibt es verschiedene benötigt, sollte die Dauermedikation entsprechend Retardpräparationen, die eine Wirkungsdauer angepasst werden (Jage 1995; Portenoy u. Hagen zwischen 8und 24 Stunden haben, so dass ent- 1990).
sprechend lange Dosisintervalle bei einer Dauer- Oxycodon ist wie Morphin ein reiner Opioid- medikation möglich sind. Morphin-Retard-Ta- agonist und in Deutschland seit 1998als Retardta- bletten müssen als Ganzes geschluckt und dürfen blette mit einer Wirkungszeit von 8±12 Stunden nicht zermörsert und aufgelöst werden, da dann im Handel. Verglichen mit Morphin hat es eine der Retardeffekt verloren geht. Dem gegenüber höhere orale Bioverfügbarkeit und eine etwa 1,5± können Retardkapseln geöffnet und die darin ent- 2-mal so hohe analgetische Potenz, d. h. 30±40 haltenen Mikropellets mit Flüssigkeit oder brei- mg Oxycodon entsprechen 60 mg Morphin in ora- iger Kost eingenommen werden. Der Retardeffekt ler Darreichungsform. Die klinischen Erfahrungen bleibt erhalten. Dies ist als ein entscheidender in Deutschland sind noch begrenzt. In Studien aus Vorteil anzusehen, vor allem bei Tumorpatienten dem anglo-amerikanischen Raum wurde Oxyco- mit Schluckstörungen. Die Mikropellets können don mit gutem Erfolg sowohl bei tumorbedingten auch durch Ernährungssonden appliziert werden. als Auûerdem ist ein Morphin-Retard-Granulat im Schmerzen eingesetzt. Bei opioidnaiven Patienten Handel, das als Trinklösung aufbereitet wird und sollte initial mit einer Dosis 2 ” 10 mg/Tag begon- ebenfalls bei Patienten mit Schluckstörungen oder nen werden. Die Inzidenz der opioidspezifischen mit Ernährungssonden eingesetzt werden kann zentralnervösen Nebenwirkungen sowie von Übelkeit und Erbrechen soll geringer sein als un- Obwohl bei retardiertem Morphin die Wirkung ter Morphin (Hagen u. Babul 1997; Poyhia et al.
langsam eintritt, muss die Ersteinstellung eines 1993).
Patienten mit chronischen Schmerzen nicht unbe- Hydromorphon, ebenfalls ein reiner Opioidago- dingt mit schnell freisetzenden Präparationen nist, war bisher in Deutschland nur als Injektions- (z. B. Morphin-Tropfen) erfolgen, sondern ist lösung verfügbar. Seit 1999 ist eine Retardkapsel auch mit Retardtabletten bzw. -kapseln möglich mit ebenfalls 8±12-stündiger Wirkungsdauer er- und praktikabel. Ein Patient, der bisher noch hältlich. Hydromorphon hat ± ähnlich wie Oxyco- keine Opioide erhalten hat, wird zu Beginn der don ± eine höhere orale Bioverfügbarkeit als Mor- Behandlung ± je nach Schmerzintensität und Ge- phin und ist etwa 7,5-mal stärker analgetisch samtzustand ± auf eine Dosis von 2 ” 10±30 mg wirksam, d. h. 8mg Hydromorphon entsprechen Morphin/Tag eingestellt. Bei Patienten mit 60 mg oralem Morphin. Da bei der Metabolisie- schwachen oder anderen starken Opioiden in der rung kein aktiver Metabolit entsteht, der über die Vormedikation kann die Morphindosis anhand Niere ausgeschieden wird, besteht keine Kumula- der bekannten ¾quivalenzdosen kalkuliert werden tionsgefahr bei Patienten mit einer Niereninsuffi- (s. Kap. B 2). Beachtet werden muss dabei aller- zienz. Erst im Laufe der breiteren Anwendung des dings, dass diese Umrechnung nur einen Richt- Präparates wird sich zeigen, ob die Rate von Ne- wert liefert, der groûen individuellen Schwankun- benwirkungen tatsächlich geringer ist als bei Mor- gen unterliegen kann. Im weiteren Verlauf der phin (Hagen u. Babul 1997; Lindena et al. 1998).
Behandlung wird die Morphindosis dann der je- Levomethadon wird in Deutschland vor allem weiligen Schmerzstärke angepasst, d. h. es erfolgt zur Substitutionsbehandlung von Drogenabhängi- eine ¹Dosistitration am Schmerzª, natürlich immer gen eingesetzt und hat ± anders als im anglo-ame- unter Berücksichtigung möglicher Nebenwirkun- rikanischen Raum ± bei uns bisher nur eine gerin- gen. Aufgrund seiner langsamen Resorptionskine- ge Verbreitung als Analgetikum gefunden. Es tik ist retardiertes Morphin nicht dazu geeignet, wirkt am Opioidrezeptor als reiner Agonist, be- Schmerzspitzen abzufangen, die unter einer Dau- sitzt eine hohe orale Bioverfügbarkeit und ist etwa ermedikation auftreten können (¹breakthrough 4-mal potenter als Morphin, d. h. 5 mg Levome- painª). Hierzu wird entweder ein Nichtopioid ver- thadon entsprechen 20 mg oralem Morphin. In ordnet oder ± falls dies nicht ausreichend sein einigen Ländern ist das Opioid als Methadon im sollte ± eine nicht-retardierte Darreichungsform Handel, ein Razemat, das zu gleichen Teilen das des Morphins. Beachtet werden muss dabei unbe- analgetisch wirksame Linksisomer (= Levometha- dingt, dass die zusätzliche Morphindosis (¹rescue don) und das an Opioidrezeptoren unwirksame doseª) ausreichend hoch gewählt wird. Sie sollte Rechtsisomer enthält. Dementsprechend ist Levo- bei 30±50 % der basalen Einzeldosis liegen. Wenn methadon hinsichtlich seiner analgetischen Wir- kung etwa doppelt so potent wie Methadon. Dies so dass es in der Darreichungsform als Sublin- muss bei einem Dosisvergleich bzw. einer Dosi- gualtablette auch für eine Dauermedikation bei chronischen Schmerzpatienten geeignet ist. Vor- Levomethadon hat eine Wirkungsdauer von 6±8 teilhaft ist dabei zusätzlich die sublinguale Appli- Stunden, so dass es in der Darreichungsform als kationsform, die auch eine Anwendung bei Pa- Tropflösung auch für die Dauermedikation bei tienten mit Dysphagien oder Passagestörungen im chronischen Schmerzen geeignet ist. Die Elimina- Gastrointestinaltrakt erlaubt. Zudem tritt eine Ob- tionshalbwertszeit weist jedoch groûe individuelle stipation weniger häufig auf als bei anderen star- Schwankungen auf und kann bei wiederholter An- ken Opioiden. Der therapeutische Einsatz ± spe- wendung bis zu 75 Stunden betragen, so dass es bei ziell bei Tumorpatienten mit oftmals progredien- regelmäûiger Einnahme infolge Kumulation zu to- ten Schmerzen ± scheint allerdings durch den xischen Erscheinungen kommen kann. Betroffen ¹Ceiling-Effektª begrenzt zu sein, wenngleich zur hiervon sind in erster Linie alte Patienten und Pa- endgültigen Beurteilung weitere klinische Unter- tienten mit Leberfunktionsstörungen. Aus diesem suchungen erforderlich sind (Zenz et al. 1985).
Grund wird empfohlen, Levomethadon initial nach Eine gleichzeitige Medikation mit Buprenorphin Bedarf zu dosieren (Einzeldosis: 5±10 mg) und erst und einem reinen Agonisten, wie z. B. Morphin, nach etwa 1 Woche auf die regelmäûige 6±8-stünd- sollte wegen möglicher Interaktionen nicht erfol- liche Einnahme umzustellen. Die Patienten müssen gen. Die Umstellung eines Patienten von Bupre- dabei besonders sorgfältig auf Symptome einer norphin auf einen reinen Agonisten (und umge- möglichen Überdosierung (starke Sedierung, Ver- kehrt) ist allerdings ohne Probleme möglich. Eine wirrtheit) überwacht werden. Trotz der nicht ganz weitere Besonderheit des Buprenorphins betrifft unproblematischen Handhabung in der Einstel- die Antagonisierung bei einer möglichen Überdo- lungsphase und unter Umständen auch im weiteren sierung mit Atemdepression: Wegen der starken Therapieverlauf hat Levomethadon auch in Rezeptorbindung des Buprenorphins lässt sie sich Deutschland in den letzten Jahren zunehmende Be- auch durch hohe Dosen von Naloxon nicht aufhe- deutung als starkes Opioid der zweiten Wahl ge- ben. Empfohlen wird in einer solchen Situation wonnen, insbesondere bei therapieresistenten Ne- neben der intensivmedizinischen Überwachung benwirkungen unter oralem Morphin (Crews et al. und gegebenenfalls Beatmung des Patienten der 1994; Jage 1989; Ripamonti et al. 1997).
versuchsweise Einsatz des zentralen Atemanalep- Buprenorphin unterscheidet sich von den ande- tikums Doxapram (Jaffe u. Martin 1990).
ren starken Opioiden dadurch, dass es ein partiel- Fentanyl ist ein potenter Opioidagonist und ler Agonist ist und am Opioidrezeptor dosisabhän- wird als intravenöse Injektionslösung vor allem gig agonistisch bzw. antagonistisch wirkt. Auf- zur Schmerztherapie in der Notfallmedizin sowie grund dieser pharmakologischen Besonderheit ist in der klinischen Anästhesie und Intensivmedizin für die klinische Praxis zu erwarten, dass ± im Un- eingesetzt. Es hat eine relativ kurze Wirkungsdau- terschied zu den reinen Opioidagonisten ± die Do- er von 30±45 Minuten. Seit einigen Jahren ist ne- sis des Buprenorphins nicht unbegrenzt gesteigert ben der Injektionslösung ein System zur transder- werden kann. Ab einer bestimmten Dosis ist mit malen Applikation von Fentanyl (Fentanyl-TTS) dem Auftreten eines so genannten ¹Ceiling-Ef- im Handel, das auch einen Einsatz des Opioids fektsª zu rechnen, d. h. die analgetische Wirkung bei chronischen Schmerzen ermöglicht.
nimmt nicht mehr zu, wohl aber werden die Ne- Fentanyl-TTS besteht aus einem Wirkstoffre- benwirkungen stärker, da die opioidantagonisti- servoir und einer darunter angeordneten Kontroll- schen Effekte des Buprenorphins überwiegen (s. membran sowie einer Klebeschicht. Nach Aufkle- Kap. B 2). Welche Bedeutung der ¹Ceiling-Ef- ben des Pflasters diffundiert das Fentanyl in die fektª für die klinischen Belange hat, lässt sich al- oberen Hautschichten. Die Kontrollmembran ge- lerdings noch nicht abschlieûend beurteilen, da währleistet dabei unabhängig von der Beschaffen- die Datenlage hierzu in der Literatur nicht eindeu- heit und Dicke der Haut an der Klebestelle und tig ist (Heel et al. 1979; Jaffe u. Martin 1990).
der lokalen Durchblutung eine kontinuierliche Buprenorphin ist als Injektionslösung und als Wirkstofffreisetzung in einer Dosis von 2,5 mg/ Sublingualtablette verfügbar. Ein transdermales Std/cm2. Unter dem geklebten Pflaster bildet sich Applikationssystem befindet sich gegenwärtig im ein kutanes Fentanyldepot, von dem aus das Me- Zulassungsverfahren. Aufgrund seiner sehr star- dikament in die tieferen Hautschichten diffundiert ken Bindung an den Opioidrezeptor hat Buprenor- und über Kapillaren in die Blutbahn und damit phin eine lange Wirkungsdauer von 6±8Stunden, zur systemischen Wirkung gelangt (Abb. 1).
gen im Gastrointestinaltrakt. Weiterhin kann Fen- tanyl-TTS bei einer hartnäckigen Obstipation un- ter oralen Opioiden eingesetzt werden, da die In- zidenz und Intensität dieser opioidspezifischen Nebenwirkung deutlich geringer sind. Über den Einsatz des Fentanyl-TTS bei chronischen nicht tumorbedingten Schmerzen liegen ebenfalls erste Berichte vor, die Zulassung für diesen Indika- tionsbereich besteht in Deutschland allerdings erst seit kurzer Zeit (Grond et al. 1997).
Abb. 1: Schematischer Aufbau von Fentanyl-TTS.
Für die klinische Anwendung stehen 4 ver- schiedene Pflaster in den Gröûen 10, 20, 30 und 40 cm2 zur Verfügung, entsprechend einer Abga- Das Pflaster muss auf ein intaktes, trockenes berate von 23, 50, 75 und 100 mg Fentanyl pro und möglichst wenig behaartes Hautareal (z. B. Stunde. Falls eine höhere Dosis erforderlich ist, Thorax, Rücken, Oberarm) geklebt werden. Die können mehrere Pflaster gleichzeitig geklebt wer- Haut darf nicht vorbestrahlt sein. Falls eine starke den. Bei der Umstellung eines Patienten von ora- Behaarung an der Klebestelle vorliegt, dürfen die lem Morphin auf Fentanyl-TTS gilt ein Umrech- Haare nicht abrasiert, sondern nur mit einer Sche- nungsfaktor von 100:1 bezogen auf die jeweilige re zurückgeschnitten werden, damit keine Läsio- Tagesdosis, d. h. 60 mg Morphin oral pro Tag ent- nen der Haut entstehen. Das Pflaster selber darf sprechen 0,6 mg Fentanyl pro Tag (= 25 mg/Std.) ebenfalls nicht beschädigt oder gar zerschnitten (s. Tab. 6). Für die anderen schwach und stark werden. Auûerdem ist zu beachten, dass eine lo- wirkenden Opioide gibt es derzeit keine Umrech- kale Überwärmung an der Klebestelle vermieden nungstabellen, so dass empfohlen wird, zunächst wird (z. B. durch das Auflegen eines Heizkissens), eine Rückrechnung auf die Morphinäquivalenzdo- da es ansonsten zu einer beschleunigten Resorp- sis vorzunehmen und dann auf Fentanyl-TTS um- tion des Medikamentes kommen könnte. Gleiches zurechnen (s. Kap. B 2). Wegen des verzögerten gilt für hohes Fieber, so dass bei entsprechenden Wirkungseintritts ist nach dem erstmaligen Kleben Patienten die Fentanyl-Dosierung unter Umstän- von Fentanyl-TTS die bisherige (orale) Opioid- den reduziert werden muss (Grond et al. 1997).
medikation für etwa 12 Stunden weiterzuführen.
Stabile Plasmaspiegel werden erst 12±14 Stun- Auûerdem muss zusätzlich ein schnell freisetzen- den nach dem erstmaligen Kleben des Fentanyls des Opioid zur Kupierung von auftretenden Rest- erreicht, d. h. es ist mit einem verzögerten Wir- schmerzen während der Einstellungsphase verord- kungseintritt zu rechnen (s. Kap. B 2). Ein Pflas- net werden. Bewährt haben sich hierfür Morphin- terwechsel ist in aller Regel nach 72 Stunden er- Tropfen. Die erforderliche Dosis wird dann bei forderlich, bei einzelnen Patienten kann sich das der Auswahl der nächsten Pflastergröûe mit be- Intervall im Laufe der Behandlung auf 48Stunden rücksichtigt. Die Medikation mit dem schnell frei- verkürzen. Das neue Pflaster wird auf eine andere setzenden Opioid bei Schmerzspitzen ist natürlich Hautpartie geklebt. Beachtet werden muss, dass auch unter der Dauermedikation mit Fentanyl- auch nach Entfernen des Pflasters aus dem Haut- TTS weiter erforderlich (Donner et. al 1996).
depot über einen Zeitraum von 16±20 Stunden weiterhin Fentanyl freigesetzt wird. Patienten mit einer möglichen Überdosierung müssen für einen Tab. 6: Umrechnungstabelle von oralem Morphin auf entsprechend langen Zeitraum klinisch überwacht Fentanyl-TTS.
Fentanyl-TTS ist als Opioid der WHO-Stufe III [mg/Tag] bei chronischen tumorbedingten Schmerzen indi- ziert. Wegen der Besonderheiten seiner Pharma- < 90 kokinetik ist es dabei vor allem für Patienten mit einem stabilen Schmerzsyndrom geeignet. Auûer- dem ist es eine nichtinvasive, therapeutische Al- ternative bei Patienten mit nicht beherrschbaren gastrointestinalen Nebenwirkungen (Übelkeit, Er- je weitere brechen, Dysphagie) und/oder mit Passagestörun- 60 mg/Tag Prinzipiell ist in der Einstellungsphase auch iden muss die systemische Gabe aus diesem eine Dosistitration mit Fentanyl-TTS möglich, in- Grund für einige Tage überlappend fortgesetzt dem zunächst die kleinste Pflastergröûe geklebt werden (s. Kap. B 2 und E 4).
wird. Ein derartiges Vorgehen ist allerdings nicht Eine Opioidmedikation beim Schmerzpatienten ganz unproblematisch und für den Patienten po- ist allerdings keinesfalls frei von Nebenwirkun- tenziell gefährlich, da der individuelle Opioidbe- gen. Klinische Bedeutung haben vor allem initial darf nur schwer abzuschätzen ist. Dies gilt insbe- Übelkeit und Erbrechen, so dass prophylaktisch sondere für opioidnaive Patienten. Anders als bei Antiemetika bzw. Neuroleptika verordnet werden oralen Opioiden wird bei einer Überdosierung des sollten (Tab. 7), insbesondere beim Einsatz star- Fentanyl-TTS in der Einstellungsphase, z. B. mit ker Opioide. Die antiemetische Begleitmedikation einhergehender Sedierung, die Opioidzufuhr kann gegebenenfalls im Laufe der Therapie wie- durch den Patienten nicht unterbrochen, sondern der abgesetzt werden. Häufig ist des Weiteren das Fentanyl aus dem Pflaster bzw. dem Hautde- eine Obstipation, die in aller Regel über die Ge- pot weiter freigesetzt (Korte et al. 1996).
samtdauer der Behandlung bestehen bleibt. Die Patienten müssen über diese Nebenwirkung auf- geklärt werden und in der Mehrzahl der Fälle ist eine zusätzliche Medikation mit Laxantien erfor- derlich (Tab. 7). Darüber hinaus können ± insbe- sondere zu Beginn der Therapie ± Müdigkeit, Se- Die erwünschte therapeutische Wirkung aller Opi- dierung und andere zentralnervöse Nebenwirkun- oide ist die Analgesie, die jedoch nicht als alleini- gen auftreten. Diese Symptome verschwinden ger Effekt auftritt. In unterschiedlicher Häufigkeit meistens nach einigen Tagen, falls sie jedoch per- und Ausprägung können sich unerwünschte Medi- sistieren, kann dies ein Hinweis auf eine zu hohe kamentenwirkungen einstellen. Allerdings werden Opioiddosis sein. Es liegen unter Umständen Opioide, selbst hohe Dosen der stark wirksamen Schmerzen vor, die nicht oder nur partiell opioid- Präparate, wie z. B. Morphin, von Patienten mit sensibel sind, so dass die Opioiddosis reduziert Schmerzen gut toleriert, und schwerwiegende werden muss und andere Verfahren der Schmerz- oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen treten therapie einzusetzen sind oder ein Opioidwechsel nur sehr selten auf (Jaffe u. Martin 1990). So wur- vorgenommen werden muss. In Einzelfällen kön- de z. B. noch nie eine Atemdepression bei einem nen die genannten Nebenwirkungen einer Opioid- Schmerzpatienten durch Opioide ausgelöst, sofern medikation derart gravierend und therapieresistent das Opioid wegen der Schmerzen indiziert war sein, dass eine Umstellung der Schmerztherapie und korrekt dosiert wurde. Schmerzen können als auf ein anderes Opioid, einen anderen Applika- der ¹physiologische Antagonistª einer durch Opi- tionsmodus oder ein gänzlich anderes Verfahren oide hervorgerufenen Atemdepression angesehen erforderlich wird (Ferrante 1996; Twycross werden (Hanks et al. 1981). Darüber hinaus gibt 1990).
es ± anders als z. B. bei NSAR ± keinen Anhalt für eine Organtoxizität von Opioiden, selbst bei einer Langzeitmedikation (Savage 1996). Proble- Tab. 7: Dosierung von Antiemetika und Laxantien zur Prophylaxe und Therapie opioidspezifischer Ne- me hinsichtlich der Entwicklung einer Toleranz benwirkungen.
bzw. psychischen Abhängigkeit (¹Suchtª) sind beim Schmerzpatienten ebenfalls nicht zu erwar- Präparat ten (Collin et al. 1994). Anders sieht es hingegen Antiemetika mit der physischen (¹körperlichenª) Abhängigkeit aus, die sich unter therapeutischen Dosen eines Metoclopramid Opioids auch beim Schmerzpatienten einstellen Domperidon kann. Dies ist während der Behandlung ohne Be- Haloperidol deutung, muss allerdings dann beachtet werden, Laxantien wenn die Medikation beendet werden soll. Um eine (körperliche) Entzugssymptomatik zu ver- Lactulose meiden, darf ein Opioid niemals abrupt, sondern Bisacodyl nur ausschleichend abgesetzt werden (Miser et al. Natriumpicosulfat 1986). Auch bei einem Wechsel von der oralen Paraffin auf die rückenmarknahe Verabreichung von Opio- Absolute Kontraindikationen für Opioide gibt lich gebessert werden (z. B. Spannungskopf- es aus klinischer Sicht nicht. Vorsichtig eingesetzt schmerzen, atypische Gesichtsschmerzen, chroni- werden sollten sie allerdings bei Erkrankungen, sche Lumboischialgien, Fibromyalgie-Syndrom bei denen eine Dämpfung des Atemzentrums ver- und ähnliche, bedingt auch Tumorschmerzen).
mieden werden muss, des Weiteren beim Säug- Bei allen diesen Krankheitsbildern haben Antide- ling, bei Patienten mit akuter hepatischer Porphy- pressiva eine indirekte analgetische Wirkung, die rie sowie während Schwangerschaft und Stillzeit.
auf einer Beeinflussung der affektiven Schmerz- komponente beruht. Darüber hinaus zeigen sie aber auch direkte analgetische Effekte unabhängig von ihrer antidepressiven Wirkung, vor allem bei neuropathischen Schmerzen, die ursächlich auf Psychopharmaka sind bei akuten Schmerzen nur eine Schädigung peripherer oder zentraler Nerven selten indiziert, sie haben jedoch einen festen zurückzuführen sind. Klinisch imponieren diese Platz in der Behandlung chronischer Schmerzen Schmerzen als Dysästhesien, Parästhesien und in- und sind bei bestimmten Schmerzsyndromen so- tensives Brennen. Entsprechende Beschwerden gar anderen Medikamenten, z. B. den Analgetika, finden sich z. B. bei der diabetischen Polyneuro- überlegen. Dies gilt insbesondere für Antidepres- pathie, der postzosterischen Neuralgie, der sym- siva. Vor einem unkritischen Einsatz muss aller- pathischen Reflexdystrophie und bei einer Ner- dings dringend gewarnt werden, denn auch Psy- veninfiltration oder -kompression durch Tumor- chopharmaka haben Nebenwirkungen, die u. U. wachstum. Mit Antidepressiva lassen sich bei gravierender sind als die von Analgetika und spe- diesen Beschwerdebildern häufig bessere thera- ziell von Opioiden (Monks 1994; Soyka 1996).
peutische Ergebnisse erzielen als mit Analgetika, bzw. die unzureichende Wirkung einer alleinigen Analgetikamedikation kann komplettiert werden.
Anwendung finden fast ausschlieûlich trizykli- sche Antidepressiva (Tab. 8). Welches Präparat im Einzelfall zu bevorzugen ist, hängt u. a. auch Typische Indikationen: Neuropathische (Dauer-) von der psychischen Gesamtkonstellation des Pa- Schmerzen, idiopathische Schmerzsyndrome, re- tienten ab. Bei einer Hemmung psychischer Af- fekte werden vorwiegend antriebssteigernde Anti- Antidepressiva sind Mittel der Wahl bei depressiva (z. B. Imipramin, Clomipramin) gege- Schmerzen im Rahmen einer endogenen Depres- ben, bei agitierten Patienten hingegen eher dämp- sion. Aber auch organisch begründete Schmerzen fende Pharmaka (z. B. Amitriptylin, Doxepin).
mit einer psychischen Komponente oder einer Bei einzelnen Patienten kann die alleinige abend- sich entwickelnden reaktiven Depression können liche Gabe eines Retardpräparates ausreichend durch eine Medikation mit Antidepressiva deut- sein. Im Unterschied zu den antidepressiven Ef- Tab. 8: Dosisempfehlungen für Psychopharmaka und Antikonvulsiva bei chronischen Schmerzen.
Sedierung, Dyskinesien, orthostatische Dysre- Schwindel, Müdigkeit, allergische Reaktionen, 1) Einschleichender Dosisaufbau und individuelle Dosisanpassung.
fekten, die erst nach 2 bis 3 Wochen nachweisbar 11.2.3 Tranquilizer (s. Kap. B 3) sind, tritt die analgetische Wirkung der Antide- pressiva meist mit einer kürzeren Latenz von nur Typische Indikationen: Angstzustände (v. a. bei 3 bis 7 Tagen auf. Trotzdem sollte über den Er- akuten Schmerzen).
folg oder Misserfolg einer antidepressiven Thera- Bei akuten Schmerzen, die mit einer starken pie bei chronischen Schmerzen frühestens nach 3 Angstsymptomatik einhergehen, sind u. U. Benzo- bis 4 Wochen entschieden werden, da im Einzel- diazepine oder andere Tranquilizer indiziert. So fall nicht immer differenziert werden kann, inwie- können z. B. beim Myokardinfarkt mit stabilem weit den bestehenden Beschwerden nicht doch Herz-Kreislauf-Verhalten 5 bis 10 mg Diazepam eine Depression zugrunde liegt. Es empfiehlt sich langsam intravenös injiziert werden, wenn nach ein einschleichender Dosisaufbau, da Nebenwir- einer adäquaten Analgesie mit Morphin keine aus- kungen der Antidepressiva besonders zu Beginn reichende Anxiolyse erzielt wurde. Bei chroni- der Behandlung auftreten (Feuerstein 1997; schen Schmerzen hingegen sind Tranquilizer, vor allem Benzodiazepine, nur mit äuûerster Zurück- haltung einzusetzen, da sie ein extrem hohes Ab- hängigkeitspotenzial haben. Die Dauer der Medi- kation, z. B. bei mit den Schmerzen einhergehen- den Angstzuständen, sollte möglichst 4 Wochen nicht überschreiten (Dellemijn u. Fields 1994; Typische Indikationen: Chronische Schmerzen mit psychotischer Komponente, Übelkeit und Er- Schmerztherapie ist äuûerst umstritten. Zwar lie- gen eine ganze Reihe von Berichten über ihren Einsatz bei unterschiedlichen Schmerzsyndromen Typische Indikationen: Neuropathische Schmer- vor (z. B. Tumorschmerzen, postzosterische Neu- zen (v. a. mit anfallsartigem Charakter).
ralgie, diabetische Polyneuropathie), es fehlen al- Die typische und bekannteste Indikation für lerdings kontrollierte Studien und vor allem auch Antikonvulsiva ist die idiopathische Trigeminus- Langzeitbeobachtungen, die die Wirksamkeit neuralgie (Tic douloureux). Aber auch andere einer derartigen Medikation zweifelsfrei belegen neuropathische Schmerzen mit anfallsartigem (Kocher u. Rohrer 1974). Der immer wieder in Charakter, z. B. nach Amputationen, bei diabeti- die Diskussion eingebrachte ¹analgetika- bzw. scher Polyneuropathie, postzosterischer Neural- opioideinsparende Effektª von Neuroleptika ist gie, Tabes dorsalis oder einer Tumorinvasion von nicht vorhanden (Nix 1998). Es sind offenbar le- Nervengewebe, sprechen gut auf eine derartige diglich die indirekten, sedativ-hypnotischen und Medikation an. Es kann unter Umständen sinnvoll anxiolytischen Effekte, die sich bei der Behand- sein, bei neuropathischen Schmerzen Antidepres- lung chronischer Schmerzen günstig auswirken siva und Antikonvulsiva in Kombination zu ver- können. Dementsprechend sind Neuroleptika vor ordnen. Eingesetzt werden in erster Linie Carba- allem bei Schmerzbildern mit psychotischen Ele- mazepin und Phenytoin, deren therapeutischer menten und erheblichen Schlafstörungen indiziert. Nutzen am besten dokumentiert ist. Eine Dauer- Ein weiteres wichtiges Einsatzgebiet ist der Tu- medikation mit Clonazepam, einem Benzodiaze- morschmerz, allerdings nicht zum Zweck der pin, ist meist wegen einer zu starken Müdigkeit ¹Opioideinsparungª, sondern als adjuvante Medi- und Sedierung nicht möglich, in Einzelfällen aber kation bei Übelkeit und Erbrechen sowie gegebe- durchaus zu erwägen. Mittlerweile liegen auch er- nenfalls zur Sedierung in der Finalphase der Er- ste Berichte über die Wirksamkeit des Antikon- krankung. Die Indikation für eine Medikation mit vulsivums Gabapentin bei neuropathischen Neuroleptika sollte auch aus dem Grunde sehr Schmerzen vor. Besonders günstig scheint die ge- eng gestellt werden, da erhebliche Nebenwirkun- ringe Rate von Nebenwirkungen zu sein (Tab. 8).
gen unter der Therapie auftreten können, wie z. B. Da insbesondere die zentralnervösen Nebenwir- eine ausgeprägte Sedierung, schwere Dyskinesien kungen der Antikonvulsiva vor allem initial auf- (Tab. 8) treten, empfiehlt sich ein vorsichtiger, einschlei- chender Dosisaufbau. Bei unerwünschten Beglei- terscheinungen muss die Dosis des Antikonvulsiv- 11.5 Sonstige ums gegebenenfalls reduziert oder auf ein anderes Präparat umgestellt werden (Rosner et al. 1996; Neben den ausführlich dargestellten Analgetika, Psychopharmaka, Antikonvulsiva und Corticoste- roiden können in Einzelfällen weitere Medika- mente zur Schmerztherapie indiziert sein.
Typische Indikationen: Krebsschmerzen (v. a.
Zentrale Muskelrelaxantien (Myotonolytika) (s.
bei Hirndruck, Nervenkompression, Lymph- Kap. B 3) werden bei Erkrankungen eingesetzt, bei denen ein pathologisch erhöhter Muskeltonus Corticosteroide haben antiphlogistische und an- mit entsprechenden Schmerzen oder eine Spastizi- tiödematöse Eigenschaften und verfügen daher tät vorliegen. Eine therapeutische Wirkung, z. B.
auch über eine indirekte analgetische Wirkung. In bei schmerzreflektorischer Muskelverspannung der Rheumatologie werden sie bei entzündlichen im Rahmen degenerativer Erkrankungen des Be- oder immunologischen Erkrankungen eingesetzt, wegungsapparates, ist für Tolperison (3 ” 50±100 allerdings primär mit dem Zweck, einen akuten mg/Tag) sowie für die Benzodiazepine Diazepam Schub zu stoppen, also z. B. die fortschreitende (5±15 mg/Tag) und Tetrazepam (50±200 mg/ Gelenkzerstörung bei einer Arthritis. Die Tag) beschrieben. Wegen ihres hohen Abhängig- Schmerzlinderung, die dabei ebenfalls erzielt keitspotenzials dürfen die Benzodiazepine aller- wird, ist als ein sekundärer Effekt zu betrachten. dings nur kurzfristig eingesetzt werden. Bei einer Wegen der vielfältigen Nebenwirkungen sollte zerebral oder spinal bedingten Spastizität, die im die Cortisonmedikation so kurzdauernd wie mög- Rahmen verschiedener neurologischer Krank- lich sein, die gesamte Tagesdosis sollte einmalig heitsbilder (z. B. Multiple Sklerose, amyotrophe morgens eingenommen und dabei die so genannte Lateralsklerose) oder bei Paresen und Quer- ¹Cushing-Schwelleª nicht überschritten werden schnittssyndromen auftreten kann, ist Baclofen in- (7,5 mg Prednisolon/Tag bzw. bei anderen Präpa- diziert. Es wird initial mit 3 ” 5 mg/Tag und in der raten die entsprechende ¾quivalenzdosis). Eine Erhaltungsdosis mit 30±75 mg/Tag, verteilt auf Cortisondauermedikation zum ausschlieûlichen 3±4 Einzeldosen, gegeben. Bei oral nicht zu the- Zweck der Schmerztherapie ist beim Rheumapa- rapierender Spastik bzw. intolerablen Nebenwir- kungen (Sedierung, Schwindel) kann auf die in- Eine weitere Indikation für Corticosteroide be- trathekale Applikation von Baclofen umgestellt steht bei Krebserkrankungen, wenn z. B. eine in- werden (Pongratz 1996).
trazerebrale Metastasierung mit Hirndruck, ausge- Lokalanästhetika und Antiarrhythmika (s. Kap.
dehnte Lymphödeme, eine Kompression des Rü- B 4) hemmen den Natriumeinstrom in die Nerven- ckenmarks bzw. groûer Nervenstämme oder eine zelle und bewirken dadurch eine Membranstabili- Leberkapselspannung vorliegen (Twycross 1990). sierung. Sie werden normalerweise bei interven- In diesen Fällen bewirkt Cortison lokal eine tionellen Techniken der Schmerztherapie (¹Ner- Druckentlastung und damit auch Schmerzlinde- venblockadenª) eingesetzt. Darüber hinaus sind rung. Wahrscheinlich spielt jedoch für die Anal- sie systemisch gegeben bei bestimmten Formen gesie neben der Beseitigung des fokalen Ödems von zentralen und neuropathischen Schmerzen in- zusätzlich die Hemmung entzündlicher Vorgänge diziert. Durch eine intravenöse Infusion von Lido- eine Rolle. Das Mittel der ersten Wahl für eine cain (2±4 mg/kg KG über 30±60 Minuten) kann Cortisonmedikation beim Tumorpatienten ist De- zunächst ein Ansprechen der Schmerzen ausgetes- xamethason. Die erforderliche Dosis, deren Höhe tet werden. Bei positivem Ergebnis erfolgt dann von der jeweiligen klinischen Situation abhängig eine orale Einstellung des Patienten auf Mexiletin, ist, liegt initial bei 8bis 24 mg/Tag und sollte das in einer Tagesdosierung von maximal 10 mg/ nach etwa einer Woche auf ein möglichst niedri- kg KG gegeben wird. Bei der intravenösen Infusi- ges Niveau, z. B. von 2 bis 4 mg pro Tag, redu- on von Lidocain können als Nebenwirkung aller- ziert werden. Unter der Medikation ist mit einer gische Reaktionen auftreten sowie im Falle einer Reihe von unerwünschten Begleiterscheinungen Überdosierung toxische Herz-Kreislauf-Reaktio- zu rechnen (z. B. Suppression der Nebennieren- nen (Bradykardie, Herzrhythmusstörungen, Hypo- funktion, Magen-Darm-Ulzera, Entwicklung eines tonie) und tonisch-klonische Krämpfe. Uner- wünschte Begleiterscheinungen der oralen Medi- kation mit Mexiletin sind Sedierung, Hypotonie steigerten Knochenabbau indiziert, also z. B. bei und Herzrhythmusstörungen (Dejgard et al. Knochenmetastasen und beim Plasmozytom. Der Knochen wird stabilisiert, die Frakturrate gesenkt Für das Antihypertensivum Clonidin (s. Kap. und über diesen Mechanismus sekundär eine B 3), einen a2-Adrenozeptor-Agonisten, ist eben- Schmerzlinderung erzielt. In klinischen Studien falls eine analgetische Wirkung bei Deafferentie- wird gegenwärtig auch der Einsatz von Bisphos- rungsschmerzen bzw. neuropathischen Schmerzen phonaten bei der Osteoporose untersucht. Clo- beschrieben. Clonidin wird in erster Linie epidu- dronsäure wird oral mit 1600 mg/Tag gegeben.
ral oder intrathekal eingesetzt, meist in Kombina- Wegen der geringen oralen Bioverfügbarkeit hat tion mit Morphin bei schwersten Tumorschmer- es sich als günstiger erwiesen, die Therapie zu- zen, die durch die alleinige kontinuierliche rü- nächst parenteral mit 300 mg/Tag als intravenöse ckenmarknahe Opioidgabe nicht zu beherrschen Infusion zu beginnen. Nach 5±10 Tagen kann auf sind. Die Dosierung liegt bei 0,02±0,04 mg/Std die orale Medikation umgestellt werden, die dann epidural bzw. 0,01±0,02 mg/Std intrathekal. über einen Zeitraum von 6 Monaten erfolgen Langzeituntersuchungen zum Clonidin sind noch sollte. Eine Alternative zur Clodronsäure ist Pa- nicht greifbar. Nur für Einzelfälle belegt ist die midronsäure, die initial als intravenöse Infusion Wirksamkeit von Clonidin in oraler Darrei- mit 30±90 mg verabreicht wird. Repetitionsdosen chungsform. Die wichtigsten Nebenwirkungen ± sind alle 3±4 Wochen erforderlich, ohne dass zwi- auch nach rückenmarknaher Applikation ± sind schenzeitlich zusätzlich eine orale Medikation er- Hypotension, Bradykardie, Müdigkeit und Mund- folgen muss. Bei beiden Präparaten ist es wichtig, unter der Therapie die Serumcalciumspiegel und Calcitonin (s. Kap. B 5) wird in den so genann- die Nierenfunktion zu kontrollieren. Unter der ten C-Zellen der Schilddrüse gebildet und ist Ant- oralen Medikation mit Clodronsäure können als agonist des Parathormons im Regelkreis des Cal- seltene Nebenwirkung gastrointestinale Be- ciumstoffwechsels. Es hemmt die Aktivität der schwerden auftreten (Jakob 1997).
Osteoklasten und verhindert somit den Knochen- abbau. Unabhängig von seiner Funktion im Kno- chenstoffwechsel hat Calcitonin eine eigenständi- Literatur ge zentrale analgetische Wirkung. Das Präparat wird für die Behandlung von Knochenschmerzen Arrowsmith, J. B., Kennedy, D. L., Kuritsky, J. N., Faich, bei Metastasen, aber auch bei der Osteoporose G. A.: National patterns of aspirin use and reye syndrome re- und dem Morbus Paget empfohlen. Darüber hi- porting, United States, 1980 to 1985. Pediatrics 79, 858±863 naus existieren Berichte über analgetische Effekte bei der sympathischen Reflexdystrophie und bei Arzneimittelkommission der deutschen ¾rzteschaft: Anaphy- Phantomschmerzen, vor allem postoperativ in der laktische Schockreaktionen nach parenteraler Gabe von Di- Akutphase unmittelbar nach der Amputation. Kli- Barkin, R. L.: Focus on tramadol: a centrally acting analgesic nische Verwendung findet fast ausschlieûlich das for moderate to moderately severe pain. Formulary 30, 321± synthetisch hergestellte Lachs-Calcitonin, das als Injektionslösung und als Nasenspray zur Verfü- Blum, A. L., Bolten, W. W., Labenz, J., Stolte, M., Rösch, W.: Therapie und Prävention des ASS- und NSAR-Ulkus. Dt gung steht. Calcitonin wird initial als intravenöse Infusion mit 100±200 IE/Tag über 5±10 Tage ver- Brune, K.: Antipyretische Analgetika: Fieber-, Rheuma- oder abreicht und daran anschlieûend mit 100 IE/Tag Schmerzmittel. Schmerz 9, 166±172 (1995) subkutan bzw. mit 200 IE/Tag intranasal. Der the- Brune, K., Hinz, B.: Zum aktuellen Stand der Zyklooxygenase- rapeutische Nutzen von Calcitonin ist nicht ganz Forschung. Dt ¾rztebl 95 A, 343±346 (1998) Bundesregierung: Zehnte Verordnung zur ¾nderung betäu- unumstritten, da der Anteil der Non-Responder bungsmittelrechtlicher Vorschriften (10. BtM¾ndV), Bun- mit 40±50 % relativ hoch ist und gesicherte Lang- desgesetzblatt Teil I Nr. 4, Bonn, S. 74±88 (1998) zeitergebnisse fehlen. Als Nebenwirkungen ± vor Cherny, N. I., Portenoy, R. K., Raber, M., Zenz, M.: Medika- allem bei der Infusion ± können Übelkeit und Er- mentöse Therapie von Tumorschmerzen ± Teil 2: Anwen- dung von Opioiden. Schmerz 9, 3±19 (1995) brechen sowie eine Gesichtsrötung (¹Flushª) auf- Coggon, D., Langman, M. J. S., Spiegelhalter, D.: Aspirin, paracetamol and haematemesis and melena. Gut 23, 340± Bisphosphonate (s. Kap. B 5) sind Pharmaka, die direkt in den Knochenstoffwechsel eingreifen. Collin, E., Poulain, P., Gauvain-Piquard, A., Petit, G., Pichard- Sie hemmen die Osteoklasten und sind somit als Leandri, E.: Is disease progression the major factor in mor- phine ,tolerance` in cancer pain treatment? Pain 55, 319±326 kausale Therapie bei Erkrankungen mit einem ge- Crews, J. C., Sweeney, N. J., Denson, D. D.: Clinical efficacy Jaffe, J. H., Martin, W. R.: Opioid analgesics and antagonists.
of methadone in patients refractory to other m-opioid recep- In: The pharmacological basis of therapeutics, 8th ed., tor agonist analgesics for management of terminal cancer pp. 485±521. Goodman/Gilman, A., Rall, T. W., Nies, A. S., Taylor, P. (eds.). Pergamon Press, New York 1990 De Conno, F., Ripamonti, C., Sbanotto, A., Barletta, L., Zecca, Jage, J.: Methadon ± Pharmakokinetik und Pharmakodynamik E., Martini, C., Ventafridda, V.: A clinical study on the use eines Opiates. Anaesthesist 38, 159±166 (1989) of codeine, oxycodone, dextropropoxyphen, buprenorphine, Jage, J.: Medikamente gegen Krebsschmerzen. 2. Aufl. Chap- and pentazocine in cancer pain. J Pain Symptom Manage 7, Jakob, F.: Bisphosphonate: Pharmakologie und molekulare Dejgard, A., Peterson, P., Kastrup, J.: Mexiletine for treatment Wirkprinzipien. Klinikarzt 26, 131±135 (1997) of chronic painful diabetic neuropathy. Lancet 1, 9±11 Jurna, I.: Zentrale Schmerzdämpfung durch peripher wirkende Dellemijn, P. L. I., Fields, H. L.: Do benzodiazepines have a Kaiser, H.: Praxis der Cortisontherapie, 2. Aufl. Urban & role in chronic pain managements? Pain 57, 137±152 (1994) Schwarzenberg, München-Wien-Baltimore 1986 De Stoutz, N. D., Bruera, E., Suarez-Almazor, M.: Opioid rota- Keup, W.: Miûbrauch und Abhängigkeit von Sedativa und tion for toxicity reduction in terminal cancer patients. J Pain Kewitz, H.: Metamizol ± Führt die Indikationseinschränkung Donner, B., Zenz, M., Tryba, M., Strumpf, M.: Direct conver- zu einem Rückgang der Agranulozytose? Dt ¾rztebl 84 B, sion from oral morphine to transdermal fentanyl: a multicen- ter study in patients with cancer pain. Pain 64, 527±534 Kocher, R., Rohrer, G.: Die Behandlung schwerer, chronischer Schmerzzustände mit einer Kombination von Thymoleptika Ferrante, F. M.: Principles of opioid pharmacotherapy: practi- und Neuroleptika. Schweiz Rdsch Med 63, 1562±1567 (1974) cal implications of basic mechanisms. J Pain Symptom Man- Korte, W., de Stoutz, N., Morant, R.: Day-to-day titration to initiate transdermal fentanyl in patients with cancer pain: Feuerstein, T. J.: Antidepressiva zur Therapie chronischer short-and long-term experiences in a prospective study of 39 patients. J Pain Symptom Manage 11, 139±146 (1996) Freynhagen, R., Zenz, M., Strumpf, M.: WHO Stufe II ± Kli- Krainick, J.-U., Schmidt, R. F.: Nozizeption und Schmerz. In: nische Realität oder didaktisches Instrument? Schmerz 8, Pathophysiologie des Menschen, S. 29.1±29.23. Hierholzer, K., Schmidt, R. F. (Hrsg.). VCH Verlagsgesellschaft, Wein- Galer, B. S., Coyle, N., Pasternak, G. W., Portenoy, R. K.: In- dividual variability in the response to different opioids: re- Kurz-Müller, K., Zenz, M.: Dextropropoxyphen retardiert.
port of five cases. Pain 49, 87±91 (1992) Grond, S., Radbruch, L.: Schwach wirksame Opioide. Meta- Levy, M.: Aspirin use in patients with major upper gastrointes- analyse zur Therapie chronischer Schmerzen. Schmerz 12, tinal bleeding and peptic ulcer disease. N Engl J Med 290, Grond, S., Zech, D., Lehmann, K. A., Radbruch, L., Breiten- Levy, M., Zylber-Katz, E., Rosenkranz, B.: Clinical pharmako- bach, H., Hertel, D.: Transdermal fentanyl in the long-term kinetics of dipyrone and its metabolites. Clin Pharmacokinet treatment of cancer pain: a prospective study of 50 patients with advanced cancer of the gastrointestinal tract, of the Lindena, G., Arnau, H., Liefhold, J.: Hydromorphon ± pharma- head and neck region. Pain 69, 191±198(1997) kologische Eigenschaften und therapeutische Wirksamkeit.
Güttler, K.: Medikamentöse Schmerztherapie in der Inneren Medizin. In: Differenzierte medikamentöse Schmerzthera- Maier, C.: Calcitonin. Schmerz 4, 47±53 (1990) pie, S. 99±195. Wörz, R. (Hrsg.). Gustav Fischer Verlag, Miser, A. W., Chayt, K. J., Sandlund, J. T., Cohen, P. S., Do- thage, J. A., Miser, J. S.: Narcotic withdrawal syndrome in Hackenthal, E.: Paracetamol und Metamizol in der Therapie young adults after therapeutic use of opiates. AJDC 140, chronischer Schmerzen. Übersicht über klinische Studien.
Monks, R.: Psychotropic drugs. In: Textbook of pain, 3rd ed.
Hagen, N. A., Babul, N.: Comparative clinical efficacy and sa- pp. 963±990. Wall, P. D., Melzack, R. (eds.). Churchill fety of a novel controlled-release oxycodone formulation and controlled-release hydromorphone in the treatment of Motsch, J.: Epidurale und intrathekale Applikation von Alpha- cancer pain. Cancer 79, 1428±1437 (1997) 2-Agonisten zur Therapie akuter und tumorassoziierter Hanks, G. W., Twycross, R. G., Lloyd, J. W.: Unexpected Schmerzen. Fortschr Anästh 5, 89±95 (1991) complication of successful nerve block. Morphine induced Moulin, D. E., Iezzi, A., Amireh, R., Sharpe, W. K. J., Boyd, respiratory depression precipitated by removal of severe D., Merskey, H.: Randomised trial of oral morphine for chronic non-cancer pain. Lancet 347, 143±147 (1996) Hanks, G. W., de Conno, F., Ripamonti, C., Ventafridda, V., Nickel, B., Jakovlev, V., Szelenyi, I.: Einfluû von Flupirtin, Hanna, M., McQuay, H. J., Mercadante, S., Meynadier, J., verschiedener Analgetika und Muskelrelaxantien auf den Ske- Poulain, P., Roca i Casas, J., Sawe, J., Twycross, R. G., Vai- lettmuskeltonus wacher Ratten. Drug Res 8, 909±911 (1990) nio, A., Zech, D.: Morphine in cancer pain: modes of admin- Nix, W. A.: Was ist gesichert in der Schmerztherapie? Haben Neuroleptika eine analgetische Potenz? Eine Metaanalyse.
Heel, R. C., Brogden, R. N., Speight, T. M., Avery, G. S.: Bu- prenorphine: a review of its pharmacological properties and Patt, R. B., Proper, G., Reddy, S.: Neuroleptics as adjuvant an- therapeutic efficacy. Drugs 17, 81±110 (1979) algesics. J Pain Symptom Manage 9, 446±453 (1994) Herman, W. M., Hiersemenzel, R., Aigner, M., Lobisch, M., Pongratz, D.: Muskelrelaxantien bei unspezifischen Erkrankun- Riethmüller-Winzen, M., Michel, I.: Die Langzeitverträg- gen des Bewegungsapparates. Münch Med Wsch 138, 58 0± lichkeit von Flupirtin. Fortsch Med 111, 266±270 (1993) Portenoy, R. K.: Opioid therapy for chronic nonmalignant pain.
Sorge, J., Werry, C., Pichlmayr, I.: Stark wirksame Opioide zur A review of the critical issues. J Pain Symptom Manage 11, Therapie chronischer Schmerzen ± Metaanalyse. Schmerz Portenoy, R. K., Foley, K. M., Inturissi, C. E.: The nature of Soyka, D.: Schmerztherapie mit Psychopharmaka. Nerven- opioid responsiveness and its implications for neuropathic pain: new hypotheses derived from studies of opioid infu- Sunshine, A., Olson, N. Z.: Non-narcotic analgesics. In: Text- book of pain, 2nd ed., pp. 670±685. Wall, P. D., Melzack, R.
Portenoy, R. K., Hagen, N. A.: Breakthrough pain: definition, (eds.). Churchill Livingstone, Edinburgh-London-Mel- prevalence and characteristics. Pain 41, 273±281 (1990) Poyhia, R., Vainio, A., Kalso, E.: A review of oxycodone's Swerdlow, M.: Anticonvulsant drugs and chronic pain. Clin clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Pain The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study: Raffa, R. B., Friedrich, E., Reimann, W., Shank, R. P., Codd, Risks of agranulocytosis and aplastic anemia. JAMA 256, E. E., Vaught, J. L.: Opioid and nonopioid components inde- pendently contribute to the mechanism of action on trama- Twycross, R. G.: Schmerzbehandlung bei Karzinompatienten.
dol, an ¹atypicalª opioid analgesic. J Pharmacol Exp Ther Verbeeck, R. K.: Pharmacokinetic drug interactions with non- Rawlins, M. D.: Non-opioid analgesics. In: Oxford Textbook steroidal antiinflammatory drugs. Clin Pharmacokinet 19, of Palliative Medicine, pp. 182±187. Doyle, D., Hanks, G. W. C., MacDonald, N. (eds.). Oxford University Press, WHO: Therapie tumorbedingter Schmerzen. 2. Aufl. Kilian Resch, K.: Der entzündliche Gelenkschmerz. Pathobiochemie Willweber-Strumpf, A., Zenz, M., Tryba, M.: Leitlinien zur und pharmakologische Grundlagen. Schmerz 5, 3±12 (1991) Therapie chronischer Schmerzen mit Opioiden. Anaesthesist Ripamonti, C., Zecca, E., Bruera, E.: An update on the clinical use of methadone for cancer pain. Pain 70, 109±115 (1997) Wörz, R.: Antidepressiva bei chronischen Schmerzen ± Medi- Rosner, H., Rubin, L., Kestenbaum, A.: Gabapentin adjunctive kamente der ersten Wahl oder Adjuvantien? Schmerz 6, 25± therapy in neuropathic pain states. Clin J Pain 12, 56±58 Wörz, R., Wörz, E.: Langzeitbehandlung chronischer Schmer- Savage, S. R.: Long-term opioid therapy: assessment of conse- zen mit Tilidin-Naloxon. Fortschr Med 113, 388±392 (1995) quences and risks. J Pain Symptom Manage 11, 274±286 Wotherspoon, H. A., Kenny, G. N. C., McArdle, C. S.: Anal- gesic efficacy of controlled-release dihydrocodeine. Anaes- Schofferman, J.: Long-term use of opioid analgesics for the treatment of chronic pain of nonmalignant origin. J Pain Zech, D. F. J., Grond, S., Lynch, J., Hertel, D., Lehmann, K. A.: Validation of World Health Organization guidelines Schulzeck, S., Gleim, M., Maier, C.: Morphintabletten bei for cancer pain relief: a 10-year prospective study. Pain 63, chronischen nichttumorbedingten Schmerzen. Welche Fak- toren beeinflussen Erfolg und Misserfolg einer Langzeit- Zenz, M.: Morphine myths: sedation, tolerance, addiction.
therapie? Anaesthesist 42, 545±556 (1993) Postgrad Med J 67 (Suppl. 2), 100±102 (1991) Schwabe, U., Paffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report '98.
Zenz, M., Piepenbrock, S., Tryba, M., Glocke, M., Everlin, M., Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-Jena 1998 Klauke, W.: Langzeittherapie von Krebsschmerzen. Kontrol- Siegmeth, W.: Medikamentöse Rheumatherapie. In: Differen- lierte Studie mit Buprenorphin. Dtsch Med Wochenschr 110, zierte medikamentöse Schmerztherapie, S. 196±236. Wörz, R. (Hrsg.). Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-Jena-New York Zenz, M., Strumpf, M., Tryba, M.: Long-term oral opioid ther- apy in patients with chronic nonmalignant pain. J Pain Sorge, J., Menninger, H., Thoden, U., Hackenthal, E.: Medika- mentöse Schmerztherapie bei rheumatischen Erkrankungen.

Source: http://www.dav-buchhandlung.de/download/zenz_C11.pdf