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Disfunción Intestinal Opiácea en el Paciente con Cáncer
Dr. Antonio Tamayo-Valenzuela*, Dra. Paola Díaz-Zuluaga** * Unidad de Medicina del Dolor y PaliativaInstituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador ZubiránMéxico D.F., México ** Clínica de Leucemias AgudasInstituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador ZubiránMéxico D.F., México Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador ZubiránVasco de Quiroga 15, Colonia Sección XVI. Delegación TlalpanMéxico D. F. CP 14000ancetaval@yahoo.com La disfunción intestinal opiácea en los pacientes con dolor por cáncer o dolor crónico no oncológico es una entidad común asociada con el uso de opioides. No solo se trata de constipación, sino que es una constelación de efectos gastrointestinales adversos que incluyen molestias abdominales dolorosas, distensión abdominal y refl ujo gastroesofágico. El mecanismo de estos efectos está ligado principalmente a la estimulación de los receptores opioides del tracto gastrointestinal. El impacto negativo en la calidad de vida que tienen los síntomas de la disfunción intestinal opioide agrega malestar y puede intervenir con el buen manejo del dolor. El manejo efectivo de la disfunción intestinal opiácea se inicia con una evaluación completa de los pacientes, incluyendo historia clínica y exploración física y rectal completas. En ocasiones es necesaria una radiografía abdominal. Se requiere de intervenciones preventivas adecuadas para evitar esta disfunción. Los laxantes son el manejo de elección pero a menudo son inefectivos. La naloxona es muy útil pero puede revertir la analgesia opioide o inducir síndrome de supresión de narcóticos. El desarrollo de fármacos antagonistas de los opiáceos que actúan solo en los receptores periféricos es un adelanto en la terapia de esta entidad. Esta revisión discute las causas y manejo de la disfunción intestinal opiácea.
Palabras clave: Disfunción intestinal opiácea, dolor por cáncer Abstract
Opioid bowel dysfunction in cancer and non cancer pain patients is a common entity associated with opioid therapy. It is not only constipation, but a constellation of adverse gastrointestinal effects, which also includes abdominal cramping, bloating, and gastro esophageal refl ux. The mechanism for these effects is mediated mainly by stimulation of opioid receptors in the gastrointestinal tract. The negative impact upon quality of life of uncontrolled symptoms of opioid bowel dysfunction adds discomfort to many patients and may act as a barrier to successful pain treatment. Effective management of opioid bowel dysfunction starts with a careful evaluation of the patient, including the complete history of each symptom, as well as physical and rectal examinations. When the diagnosis of constipation is unclear, an abdominal X-ray may be required. Cancer pain patients require appropriate preventative interventions to avoid opioid bowel dysfunction. Laxatives are the treatment of choice, but are marginally effective. Naloxone effectively reduces the symptoms of constipation, but may reverse analgesia or provoke opioid withdrawal symptoms. The development of peripherally selective opioid receptor antagonists is a step toward target-specifi c therapy for opioid induced bowel dysfunction. In some patients, management can be diffi cult and challenging. This article will discuss the causes and management of opioid bowel dysfunction.
Key words: Opioid bowel dysfunction, cancer pain Introducción
Para el manejo del dolor oncológico, la Organización deberá controlarse con analgésicos opiáceos fuertes. La Mundial de la Salud, implementó la escalera morfi na por vía oral es el fármaco de elección para estos analgésica, en donde se menciona que el dolor severo fi nes.1 Sin embargo, la presencia de efectos secundarios puede tener un papel importante en el éxito o fracaso de la 70 Anestesia en México, Vol.17, Suplemento 1, 2005
terapéutica analgésica en estos pacientes.2 Para ello, tiene acción también se debe a la estimulación directa sobre los que existir un equilibrio entre el efecto analgésico de la receptores en el tracto GI. El estímulo de los receptores morfi na y el control de los efectos secundarios.3 Los enfermos m en el tracto GI, genera una disminución en la motilidad en quienes se emplea la morfi na u otros opiáceos en forma intestinal y un efecto antisecretorio, considerándose este crónica, desarrollan tolerancia a dichos efectos adversos; el más importante en la génesis de la DIO. La acción sin embargo, en el caso particular del estreñimiento, no se antisecretoria se lleva a cabo por mecanismos indirectos.9 Al desarrolla tolerancia. Por tal motivo se recomienda iniciar estimular la morfi na a los receptores m gastrointestinales, con régimen profi láctico al iniciar manejo con opiáceos.4 genera la liberación de serotonina de las neuronas del plexo mientérico.9 La activación de los receptores 5-HT4, genera Los efectos gastrointestinales (GI) relacionados a morfi na liberación de noradrenalina con la activación subsiguiente
y otros opiáceos se deben, principalmente, porque generan de los receptores a2 lo que trae como consecuencia una
estasis gástrica.5 Esto a su vez, genera plenitud gástrica, inhibición de la secreción en los enterocitos.9
náusea, vómito, singultos, estreñimiento, diarrea por
rebosamiento y en ocasiones, estados de confusión mental. Valoración
De esta serie de síntomas, el estreñimiento, es el más
frecuente en los pacientes que reciben opiáceos; alcanzando El estreñimiento y otra serie de síntomas que surgen a
cifras de más del 50%.6. Los síntomas GI en conjunto raíz de la DIO pueden deberse no sólo al consumo de
integran lo que se denomina como disfunción intestinal por opiáceos, sino también como comorbilidades, factores
opiáceos (DIO).7 No obstante al manejo intenso con laxantes, asociados al cáncer y fármacos. , Por lo anterior, se debe
los síntomas relacionados con el estreñimiento en la DIO realizar un interrogatorio minucioso sobre la frecuencia de
persisten en muchos pacientes.
evacuaciones, uso previo de laxantes, fármacos que generen disfunción intestinal, ingesta de líquidos y enfermedades En una encuesta realizada por la Sociedad Americana del concomitantes.18 En la exploración física se debe buscar Dolor, se reportó que los pacientes con manejo crónico que la presencia de masas palpables, el tono del esfínter anal, toman opiáceos presentan menos de tres evacuaciones por descartar impactación fecal. La valoración radiológica es semana en un porcentaje 5 veces mayor que en la población de gran utilidad para determinar el grado de estreñimiento. general.8 Así mismo, dicha encuesta reportó que el 58% Este se puede determinar mediante la escala de puntuación de los pacientes con uso crónico de opiáceos requirieron de estreñimiento, en donde se valora la cantidad de materia de dos o más esquemas de manejo para el tratamiento del fecal por cuadrante. Una puntuación ≥ 7/12 puntos indica un estreñimiento.9 Fisiopatología
Medidas Generales
Los opiáceos condicionan estreñimiento por diversos Se debe procurar tratar o corregir lo que sea posible, y si es
mecanismos, sin embargo, los mecanismos precisos por los viable, modifi car los esquemas terapéuticos. Por otra parte se
cuales ejercen su efecto sobre el aparato gastrointestinal no promoverá la deambulación, así como también proporcionar
han sido claramente dilucidados. Entre ellos, incrementan un ambiente cómodo e íntimo para que el paciente pueda
el tono ileocecal y del esfínter anal, disminución del realizar estas funciones. Estas medidas deben llevarse a
peristaltismo. Por otro lado, se acrecienta absorción de cabo aun cuando el paciente haya iniciado con algún manejo
líquidos y electrolitos y se disminuyen los refl ejos de farmacológico para el manejo de la DIO.
defecación. Existen 3 diferentes tipos de receptores opioides
identifi cados, m, d, k, ubicados en el sistema nervioso central Manejo farmacológico
(SNC) y el la periferia. En el aparato GI, los receptores m son
los que se encuentran más implicados con la disminución del El tratamiento medicamentoso de la DIO no es fácil y
vaciamiento gástrico.
debe de ser abordado de una forma racionalizada basado en las evidencias disponibles. Hay drogas orales, rectales, En la fi siopatología del DIO, el efecto de los opiáceos se lleva parenterales, así como medidas locales. En ocasiones es a cabo por mecanismos centrales y periféricos. Al administrar necesario combinar el manejo de la DIO con dos o mas morfi na intracerebroventricular se observó una disminución fármacos.Fármacos orales. Los laxantes han sido los en el tránsito intestinal en animales de experimentación. , fármacos que con más frecuencia se prescriben para estos Esto puede deberse a que la morfi na y otros opiáceos inhiben fi nes. En términos generales, la forma en como estos la liberación de acetilcolina incrementando el tono intestinal medicamentos actúan se reduce a tres mecanismos:y reduciendo el peristaltismo. Los opiáceos ejercen su efecto a cualquier nivel del tracto GI.9 Por otra parte, su • Incrementan el líquido en la luz intestinal por acción Anestesia en México, Vol.17, Suplemento 1, 2005
así como la acumulación de de líquidos y electrolitos. • Disminuyen la absorción de líquidos y electrolitos.21 Este efecto se debe a que se incrementan las síntesis de • Incrementan la motilidad intestinal.21 prostaglandinas y se inhibe parcialmente la actividad de la ATP-asa Na+, K+.10, 26 Aproximadamente el 15% de estos can en dos grandes grupos: fármacos se absorben en el trato GI. Con el uso de estos agentes estimulantes de la motilidad intestinal y agentes medicamentos, un efecto que se presenta con frecuencia reblandecedores de las heces fecales. Este último grupo se son los cólicos abdominales.27 La senna se degrada por las divide en agentes osmóticos, surfactantes y formadores de bacterias de la fl ora colónica y como resultado se obtienen bolo fecal.21 agliconas activas las cuales, confi eren a este fármaco su efecto laxante; la actividad de las antraquinonas se limita Dentro de los agentes formadores del bolo fecal destacan al colon. Se ha descrito que las antraquinonas generan daño la fi bra y la metilcelulosa. Estos agentes incrementan la en los nervios mientéricos, sin embargo la evidencia de ello formación del bolo fecal debido a que no son absorbidos no ha sido concluyente en todos los casos. Por otra parte, en el tracto GI, ni se degradan por la fl ora entérica. De el uso de estos fármacos se asocia a melanosis colónica, la esta manera, incrementan el tamaño del bolo fecal, lo que cual se debe a la presencia de cúmulos de células epiteliales genera un refl ejo de estiramiento que favorece el transito apoptóticas que han sido fagocitadas por macrófagos.
intestinal. Por otra parte, estos agentes generan un sustrato Al comparar la efi cacia de los laxantes como la lactulosa para las bacterias favoreciendo el proceso de fermentación con respecto a senna, no se observa que exista una diferencia y la formación de gas, lo que a su vez favorece la motilidad importante entre ambos grupos. Sin embargo, al emplear intestinal. Cuando se emplean estos agentes, se deben ingerir estos agentes en forma simultánea se observa un mejor junto con 200-300mL de agua10 y mantener una ingesta de efecto que al emplear uno solo de estos agentes.27esta, por lo menos a un litro por día. Por lo anterior, estos La parafi na y el aceite mineral se emplean como lubricantes agentes no son útiles en pacientes con un estadio avanzado de la superfi cie de la materia fecal y suaviza la consistencia del cáncer. La mejoría con el uso crónico de estos fármacos de esta.
es modesta y en los casos severos la respuesta es aún Los procinéticos como la cisaprida, la dromperidona y la más pobre. , El psyllum, otro agente de este grupo, es un metoclopramida y agonistas colinérgicos como el betanecol compuesto gelatinoso de mucina que toma consistencia han sido empleados en forma satisfactoria para estos fi nes. viscosa con el agua. Se une a las sales biliares inhibiendo , Estos medicamentos pueden ser empleados en forma la absorción de grasas. Entre los efectos adversos que se simultánea con los laxantes y de esta forma, combatir otros presentan con estos agentes son fl atulencia, alergias, y en síntomas relacionados con la DIO como la náusea y el caso de no ingerirse la sufi ciente cantidad de líquidos, se vómito. La metoclopramida en infusión subcutánea continua puede empeorar el estreñimiento.5, 10, 24 puede ser una medida efi caz para el manejo de la DIO. Tanto Los laxantes osmóticos se dividen en agentes salinos y en la metoclopramida como la dromperidona ejercen su efecto carbohidratos. Los agentes salinos ejercen su mecanismo de al inhibir a la dopamina a nivel central y periférico. , Estos acción por todo el tracto GI, mientras que los carbohidratos se fármacos favorecen el peristaltismo en el tubo digestivo alto. degradan en el colon por la fl ora bacteriana. Estos fármacos No hay que olvidar que el uso crónico de la metoclopramida se no se absorben en el tracto GI y su mecanismo de acción puede asociar a la presencia de síndromes extrapiramidales. se lleva a cabo, como su nombre lo indica, por su efecto La cisaprida actúa estimulando a los receptores 5-HT4 y osmótico el cual incrementa el contenido de agua en la luz de esta forma ejerce su efecto procinético. La cisaprida actúa intestinal.10 La lactulosa y el sorbitol son los carbohidratos sobre todo el tracto GI y ha demostrado ser más efi caz para osmóticos empleados con mayor frecuencia. La lactulosa el manejo de la DIO. Sin embargo hay que recordar que uso tiene el inconveniente que tiene un sabor sumamente dulce de este medicamento puede propiciar taquicardia helicoidal que no es tolerado por todos los pacientes y se pueden y por este motivo ha sido retirado del mercado en diversos requerir dosis de hasta 60 mL de lactulosa para conseguir países. El tegaserod es otro procinético, que actúa como una apropiada función GI. Las sales de magnesio (leche de agonista parcial de la 5-HT4 que ha mostrado efi cacia para magnesia), son los agentes osmóticos salinos que con más el manejo del estreñimiento, sin embargo no existen reportes frecuencia se emplean. No se recomienda el uso crónico de en pacientes con DIO.
estos medicamentos debido a que interfi ere con la absorción Fármacos y medidas rectales. Cerca de la tercera parte de de nutrientes, así como de otros medicamentos. los pacientes con DIO requieren manejo por vía rectal. Los agentes estimulantes se clasifi can en antraquinonas Estas medidas constan de maniobras manuales y mecánicas, y difenilmetanos. Dentro del grupo de las antraquinonas se así como también del empleo de supositorios y enemas encuentra el dantrón, la senna y cáscara sagrada, mientras evacuantes. Entre las medidas manuales tenemos las que en el grupo de los difenilmetanos destaca el bisacodil y el maniobras digitales de desimpactación. El uso del FECOM, fenoltaleino.10, 26 Estos fármacos promueven el peristaltismo, un dispositivo para evacuación simulada con balones, puede 72 Anestesia en México, Vol.17, Suplemento 1, 2005
ser una buena medida para estimular y evaluar los refl ejos de periférica al no atravesar la BHE, por lo tanto no se observa evacuación en los pacientes.
SRO. Uno de estos agentes ha sido la metilnaltrexona, un derivado cuaternario de la naltrexona. La metilnaltrexona Los supositorios, además del mecanismo intrínseco del es un agente con alta afi nidad por los receptores opioides fármaco que se emplea, generan estimulación ano-rectal y periféricos y por lo tanto no interfi ere con la analgesia a de esta forma se favorece la defecación. Los supositorios de nivel central, tampoco genera SRO, aún cuando el fármaco glicerol, tienen efecto lubricante sobre la mucosa intestinal. haya sido administrado por vía parenteral.48, , , Con el uso de El bisacodil, sólo o en combinación con glicerol, es útil este fármaco se ha podido observar una disminución en la por su mecanismo estimulante. El uso de supositorios se incidencia de nausea, vómito y estreñimiento relacionados recomienda para asistir el inicio de la defecación.
con la DIO, así como otros efectos periféricos inducidos por Los enemas evacuantes deben de ser empleados como los opiáceos.
medidas de rescate cuando los mecanismos anteriores han El alvimopan (ADL 8-2698), otro antagonista opiáceo con
fallado. Existe una gran diversidad de enemas. Al comparar efectos periféricos, tiene una mayor afi nidad a receptores
a los enemas fosfatados de 130 mL con los mini-enemas, m que la naloxona.52, Inicialmente se observó que con este
se observó una efi cacia similar en ambos casos. De ahí que agente se podía revertir el estreñimiento en pacientes sanos
se recomienda empleen estos últimos cuando el paciente inducido por loperamida. Igualmente se realizó otro estudio
persiste con estreñimiento a pesar del uso previo de laxantes, para valorar los efectos de este agente sobre la analgesia
o bien en el que no ha evacuado que presenta heces suaves.10 inducida por morfi na. En este estudio, pacientes sometidos
Los enemas salinos de gran volumen se recomiendan cuando a cirugía dental, recibieron almivopan y esto no tuvo
el paciente se encuentra con impactación fecal.10 En estos efecto sobre la analgesia inducida por morfi na y se apreció
casos, el enema debe colocarse en el sitio descendente más una incremento en el transito intestinal con respecto a los
alto posible y no en el recto o ano, debido a que el contenido pacientes que únicamente recibieron morfi na.55
de este saldría de inmediato. El contenido se debe de retener
durante un período de 10 minutos para poder expulsar la Rotación opiácea.
materia fecal más fácilmente.40
El principio de la rotación opiácea consiste en cambiar de Otras alternativas farmacológicas
opiáceo para mantener o mejorar la calidad analgésica, con el fi n de disminuir los efectos adversos provocados Cuando el manejo descrito falla se debe cambiar a otro tipo por el opiáceo con el que se inició el manejo.2 Conforme de fármacos, que si bien suelen dar resultados, has sido muy se incrementan la actividad intrínseca de un opiáceo, se controversiales ya que, como en el caso de la naloxona, disminuyen los requerimientos de opiáceos. Conforme se pueden revertir el efecto analgésico o inducir síndrome de ocupan menos receptores, se esperaría una disminución en la retiro de opioides.
incidencia de efectos adversos. El tramadol es un agente que tiene menor impacto que la morfi na sobre el tracto GI, sin Antagonistas opiáceos
embargo la potencia de tramadol con respecto a la morfi na es baja, por lo que en determinados casos no se alcanzarían los El uso de antagonistas opiáceos se ha favorecido por la baja requerimientos analgésicos. La rotación a metadona reduce
disponibilidad de estos agentes por vía oral; de tal forma, el consumo de laxantes. Esto se debe a que probablemente
forma la cantidad de fármaco que atraviesa la barrera hemato- existe una menor afi nidad de la metadona a los receptores μ
encefálica (BHE) es mínimo y no se observa antagonismo en periféricos con respecto a la morfi na. Con el uso del fentanyl
los receptores en el SNC. Diversos estudios han demostrado transdérmico, se observa que existe una disminución en la
que el uso de naloxona ha sido efi caz para el manejo de la incidencia de estreñimiento, así como en el consumo de
DIO. , , , El rango de dosis empleado ha sido variable, sin laxantes con respecto al uso de morfi na oral.
embargo se reporta que con dosis de 8-10 mg,42 o bien con
el 10-20% de la dosis diaria de morfi na,45, se puede obtener Conclusiones
una disminución de la DIO. Se recomienda iniciar con una
dosis no mayor a 5 mg45 para evitar precipitar un síndrome de La DIO es un complicación que se presenta con frecuencia
retiro opiáceo (SRO) e ir escalando lentamente el fármaco en los pacientes con dolor crónico que se somete a manejo
hasta obtener una respuesta satisfactoria. No obstante, se han analgésico con opiáceos. En muchas ocasiones a este
reportado en la mayoría de los estudios SRO conforme se problema no se le otorga la importancia que merece y las
van incrementado las dosis de naloxona.43, 44, 45, 46
complicaciones relacionadas a ello se incrementan.
Otra estrategias que se ha empleado para disminuir la El estado funcional se va deteriorado conforme se incidencia de DIO ha sido el empleo de agentes antagonistas incrementa el estreñimiento en los pacientes con cáncer. con una estructura cuaternaria, los cuales tienen una acción Igualmente, el no tratar adecuadamente la DIO, genera que Anestesia en México, Vol.17, Suplemento 1, 2005
el paciente presenta dolor lo que hace que se incremente el consumo de opiáceos y se perpetua la DIO. Conforme 20. Bruera E, Suarez-Almazor Velasco A. et al. The assessment of la sintomatología incrementa el paciente puede presentar constipation in terminal cancer patients admitted to a palliative care unit: a retrospective review. J Pain Symptom Manage1994;9:515-519 estados confusionales. De ahí que se recomienda siempre que 21. Sykes NP. Methods of assesment of bowel function in patients with sea posible iniciar con un esquema profi láctico de laxantes advanced cancer. Palliative Medicine 1990; 4:287-292.
o procinéticos en todo paciente con manejo con opiáceos. 22. Wald A. Constipation. Med Clin North Am 2000;84:1231-1246.
De no haber buenos resultados con estas medidas se pueden 23. Clarke Pearson Dl, Chin NO, DeLong ER, Rice R, et al Surgical management if intestinal obstruction in ovarian cancer. Gynecologic emplear alguna de las otras que mencionaron. Sin embargo no hay que olvidar que el paciente puede encontrarse con 24. Tramonte SM, Brand MB. The treatment of chronic constipation in disminución del vaciamiento gástrico por alguna otra causa adults. A systematic review. J Gen Intern Med 1997; 12:15-24.
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Source: http://anestesiaenmexico.org/RAM5/17Sup12005/010.pdf

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Hymns: 210, 456, 207/316, 208 (v. 4) Luke 19:11-27 While they were listening to this, he went on to tell them a parable, because he was near Jerusalem and the people thought that the kingdom of God was going to appear at once. He said: "A man of noble birth went to a distant country to have himself appointed king and then to return. So he called ten of his servants and gave them ten minas. 'P

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